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IRF8

El factor regulador del interferón 8 (IRF8), también conocido como proteína de unión a la secuencia de consenso del interferón (ICSBP), es una proteína que en los humanos está c...

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El factor regulador del interferón 8 (IRF8), también conocido como proteína de unión a la secuencia de consenso del interferón (ICSBP), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen IRF8 . [5] [6] [7] IRF8 es un factor de transcripción que desempeña funciones fundamentales en la regulación del compromiso del linaje y en la maduración de las células mieloides , incluida la decisión de que un progenitor mieloide común (CMP) se diferencie en una célula precursora de monocitos .

Función

La proteína de unión a la secuencia de consenso de interferón (ICSBP) es un factor de transcripción de la familia del factor regulador del interferón ( IRF ). Las proteínas de esta familia están compuestas por un dominio de unión al ADN conservado en la región N-terminal y una región C-terminal divergente que sirve como dominio regulador. Las proteínas de la familia IRF se unen al elemento de respuesta estimulado por IFN (ISRE) y regulan la expresión de genes estimulados por IFN de tipo I, a saber, IFN-α e IFN-β . Las proteínas de la familia IRF también controlan la expresión de genes regulados por IFN-α e IFN-β que son inducidos por la infección viral. [5]

Estudios de knockout

Las células productoras de IFN (mIPC) estaban ausentes en todos los órganos linfoides de los ratones knock out (KO) de ICSBP, como lo reveló la falta de células B220 + Ly6C + CD11b − con bajo contenido de CD11c . En paralelo, las células CD11c + aisladas de bazos KO de ICSBP no pudieron producir IFN de tipo I en respuesta a la estimulación viral. Los ratones KO de ICSBP también mostraron una marcada reducción del subconjunto de DC que expresa el marcador CD8alpha (CD8alpha + ) en el bazo, los ganglios linfáticos y el timo. Además, las DC CD8alpha + deficientes en ICSBP exhibieron un fenotipo marcadamente deteriorado en comparación con las DC WT. Expresaron niveles muy bajos de moléculas coestimuladoras (molécula de adhesión intercelular ICAM1 , CD40 , CD80 , CD86 ) y del receptor de quimiocina de localización en el área de células T CCR7 . [8]

Importancia clínica

En las células mieloides, IRF8 regula la expresión de Bax y Fas para regular la apoptosis . [9] En la leucemia mieloide crónica (LMC), IRF8 regula la ceramidasa ácida para mediar la apoptosis de la LMC. [10]

El IRF8 se expresa en gran medida en las células mieloides y se identificó originalmente en 1986 como un factor de transcripción crítico específico de linaje para la diferenciación de las células mieloides. [11] Sin embargo, estudios recientes han demostrado que el IRF8 también se expresa de forma constitutiva en células cancerosas no hematopoyéticas , aunque a un nivel menor. Además, el IRF8 también puede ser regulado positivamente por IFN-γ en células no hematopoyéticas. El IRF8 media la expresión de Fas, Bax, FLIP , Jak1 y STAT1 para mediar la apoptosis en células cancerosas no hematopoyéticas. [12] [13] [14]

El análisis de la base de datos genómica del cáncer humano reveló que IRF8 no se amplifica focalmente de manera significativa en todo el conjunto de datos de 3131 tumores, pero se elimina focalmente de manera significativa en todo el conjunto de datos de 3131 tumores, lo que sugiere que IRF8 es potencialmente un supresor de tumores en humanos. [15] El análisis molecular indicó que el promotor del gen IRF8 está hipermetilado en células de carcinoma de colon humano, [14] [16] lo que sugiere que estas células podrían usar la metilación del ADN para silenciar la expresión de IRF8 y hacer avanzar la enfermedad.

Interacciones

Se ha demostrado que IRF8 interactúa con IRF1 [17] [18] y COPS2 . [19]

Véase también

Referencias

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  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000041515 – Ensembl , mayo de 2017
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Ilustraciones

Lectura adicional

  • Weisz A, Marx P, Sharf R, Appella E, Driggers PH, Ozato K, Levi BZ (1993). "La proteína de unión a la secuencia de consenso del interferón humano es un regulador negativo de los elementos potenciadores comunes a los genes inducibles por interferón". J. Biol. Chem . 267 (35): 25589–96. doi : 10.1016/S0021-9258(19)74081-2 . PMID  1460054.
  • Sharf R, Azriel A, Lejbkowicz F, Winograd SS, Ehrlich R, Levi BZ (1995). "Análisis del dominio funcional de la proteína de unión a la secuencia de consenso del interferón (ICSBP) y su asociación con factores reguladores del interferón". J. Biol. Chem . 270 (22): 13063–9. doi : 10.1074/jbc.270.22.13063 . PMID  7768900.
  • Holtschke T, Löhler J, Kanno Y, Fehr T, Giese N, Rosenbauer F, Lou J, Knobeloch KP, Gabriele L, Waring JF, Bachmann MF, Zinkernagel RM, Morse HC, Ozato K, Horak I (1996). "Inmunodeficiencia y síndrome similar a la leucemia mieloide crónica en ratones con una mutación específica del gen ICSBP". Cell . 87 (2): 307–17. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81348-3 . PMID  8861914. S2CID  18065448.
  • Schaper F, Kirchhoff S, Posern G, Köster M, Oumard A, Sharf R, Levi BZ, Hauser H (1998). "Dominios funcionales del factor regulador del interferón I (IRF-1)". Biochem. J . 335 (1): 147–57. doi :10.1042/bj3350147. PMC  1219763 . PMID  9742224.
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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .

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