péptidos iRGD

Los péptidos RGD internalizantes (iRGD) son una clase de péptidos cíclicos de 9 aminoácidos que contienen una secuencia RGD, los cuales experimentan internalización como se describe a continuación. El péptido iRGD prototípico , que se muestra en la imagen de la derecha (secuencia: CRGDKGPDC; CAS 1392278-76-0), se identificó originalmente en un cribado in vivo de bibliotecas de fagos en ratones con tumores. ^{[ 1 ]} El péptido fue capaz de dirigirse a los tejidos tumorales, pero a diferencia de los péptidos RGD ( ácido arginilglicilaspártico ) estándar, se extendió mucho más ampliamente en el tejido tumoral extravascular. Posteriormente se identificó que esta extravasación y transporte a través del tejido tumoral extravascular se debe a la acción bifuncional de la molécula: después de la localización tumoral inicial mediada por RGD, otro motivo farmacológico es capaz de manipular el microambiente tumoral, haciéndolo temporalmente accesible a los fármacos circulantes. ^{[ 2 ]} Este segundo paso está mediado a través de la unión secundaria específica al receptor neuropilina-1 y la posterior activación de una vía transtisular, denominada regla del extremo C o vía CendR . ^{[ 3 ]}

El péptido iRGD se dirige a los tumores y los penetra mediante un proceso de tres pasos. Primero, el motivo de secuencia RGD media la unión a las integrinas αVβ3 y αVβ5 , que se expresan en las células endoteliales tumorales. Segundo, tras la unión a αV, se activa una escisión proteolítica que expone el motivo CendR (R/KXXR/K) del extremo C-terminal del péptido. Tercero, el motivo CendR se une a la neuropilina-1, activando una vía de transporte endocítico/exocitótico. ^{[ 4 ]} Esta vía, desencadenada por iRGD, puede utilizarse para mejorar el transporte de fármacos anticancerígenos combinados y coadministrados a los tumores. ^{[ 3 ]}

Se ha demostrado que los péptidos iRGD aumentan la acumulación y penetración de fármacos anticancerígenos en los tumores, pero no en los tejidos normales, ya sea que el fármaco esté acoplado al péptido o se administre junto con él. ^{[ 5 ]} Se ha demostrado una mayor penetración y eficacia anticancerígena mediada por iRGD con una variedad de moléculas pequeñas, nanopartículas y anticuerpos anticancerígenos. ^{[ 6 ]} Lisata Therapeutics Inc. está probando actualmente una terapia basada en iRGD llamada certepéptido (también conocida como LSTA1; CEND-1) en estudios clínicos en pacientes con tumores sólidos. ^{[ 7 ]} La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) otorgó a certepéptido la designación de medicamento huérfano en 2019 y la designación de vía rápida en 2020. ^{[ 8 ]}