ITI-1549

Los psicodélicos serotoninérgicos como la psilocibina y la dietilamida del ácido lisérgico (LSD) son agonistas del receptor de serotonina 5-HT2A _que activan las vías de señalización _de β-arrestina y Gq . ^{[ 3 ]} En 2023, la activación de la vía Gq, pero no la de β-arrestina, se relacionó con la producción de efectos similares a los alucinógenos, específicamente la _respuesta de sacudida de cabeza (HTR), en animales. ^{[ 3 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]} Los agonistas del receptor de serotonina 5-HT2A _son de interés para el posible tratamiento de trastornos psiquiátricos como la depresión y la ansiedad , pero los efectos alucinógenos de los psicodélicos serotoninérgicos sirven como barrera y factor limitante parcial en este sentido. ^{[ 11 ] [ 12 ]}

ITI-1549 tiene alta afinidad por el receptor de serotonina 5-HT _{2A (K i} = 10,2  nM) y actúa como un agonista parcial de la vía de la β-arrestina con una actividad intrínseca del 72% (relativa a la α-metilserotonina ). ^{[ 3 ]} Por el contrario, a diferencia de los psicodélicos serotoninérgicos, ITI-1549 no activa la vía G _{q .} ^{[ 3 ]} Por lo tanto, es un agonista sesgado del receptor de serotonina 5-HT _2A . ^{[ 3 ]} De acuerdo con lo anterior, ITI-1549 no produce el HTR, un indicador conductual de los efectos psicodélicos, en animales. ^{[ 3 ] [ 13 ] [ 14 ]} Sin embargo, de manera similar a los psicodélicos serotoninérgicos, se ha descubierto que ITI-1549 produce efectos ansiolíticos y prosociales en animales. ^{[ 3 ]} Los efectos antidepresivos y psicoplastogénicos de ITI-1549 en animales aún no se han evaluado ni informado. ^{[ 3 ]} _{En cualquier caso, se ha descubierto que otros agonistas del receptor de serotonina 5-HT 2A} no alucinógenos, selectivos para la vía de la β-arrestina, producen efectos antidepresivos en animales. ^{[ 9 ] [ 11 ] [ 15 ]}

Además del receptor de serotonina 5-HT _2A , ITI-1549 tiene alta afinidad por el receptor de serotonina 5-HT _2B (K _i = 4,8  nM). ^{[ 3 ]} Sin embargo, actúa como antagonista de este receptor en lugar de como agonista ( IC ₅₀ Tooltip concentración inhibitoria media máxima = 13,8  nM). ^{[ 3 ]} Con base en estos hallazgos, no se espera que la administración continua de ITI-1549 represente un riesgo de valvulopatía cardíaca . ^{[ 3 ]} Esto contrasta con muchos psicodélicos serotoninérgicos, que han demostrado actuar como potentes agonistas del receptor de serotonina 5-HT _2B . ^{[ 16 ] [ 17 ]} ITI-1549 es además un potente agonista del receptor de serotonina 5-HT _2C (K _i = 21  nM; EC ₅₀ Tooltip concentración efectiva media máxima = 40  nM). ^{[ 7 ]}