Lumateperona

En diciembre de 2019, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó la lumateperona para el tratamiento de la esquizofrenia en adultos. ^{[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]}

En diciembre de 2021, la FDA aprobó la lumateperona para el tratamiento de la depresión bipolar en adultos como monoterapia y como terapia adyuvante con litio o valproato . ^{[ 1 ] [ 7 ]}

En noviembre de 2025, la FDA aprobó la lumateperona para el tratamiento del trastorno depresivo mayor en adultos como terapia complementaria con un antidepresivo oral. ^{[ 2 ]}

_La lumateperona actúa como antagonista en los receptores 5-HT2A _y se une a varios receptores de dopamina ( D1 , D2 y D4 ) con afinidad moderada. Tiene una inhibición moderada _{de la recaptación del transportador} ^de serotonina , lo que es parcialmente responsable de su efecto antidepresivo en el trastorno bipolar y la reducción de los síntomas negativos de la esquizofrenia. ^{[ 1 ] [ 11} _] También puede inhibir la recaptación del transportador de dopamina, pero se necesita más evidencia para confirmarlo. ^{[ 9 ]} Tiene un antagonismo adicional fuera de objetivo en los receptores α1, sin propiedades antimuscarínicas o antihistamínicas apreciables, lo que limita los efectos secundarios asociados con otros antipsicóticos atípicos, en particular el síndrome metabólico y la hiperprolactinemia . ^{[ 1 ] [ 9 ]}

De forma similar al aripiprazol , la lumateperona actúa como agonista parcial en los autorreceptores D2 inhibitorios y como antagonista en los receptores D2 postsinápticos, reduciendo así simultáneamente la liberación de dopamina y su unión a los receptores postsinápticos, respectivamente. Sin embargo, la lumateperona solo ocupa alrededor del 39 % de los receptores D2 —en comparación con al menos el 60-80 % de ocupación de D2 para la mayoría de los antipsicóticos que son eficaces para la psicosis— y muestra regioselectividad para la vía mesolímbica , cuya hiperactividad es responsable de los síntomas positivos de la esquizofrenia. Estas cualidades reducen el riesgo de síntomas extrapiramidales (SEP) derivados de la reducción de la transmisión dopaminérgica en la vía nigroestriatal . ^{[ 11 ] [ 10 ]}

Un mecanismo común a todos los demás antipsicóticos atípicos es el antagonismo de los receptores 5HT2A, pero, de forma singular, la afinidad de la lumateperona por estos receptores es 60 veces mayor que su afinidad por los receptores D2. ^{[ 11 ]} Esto la convierte en un tratamiento altamente eficaz para los síntomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia, ya que el antagonismo de los receptores 5HT2A aumenta la liberación de dopamina en la vía mesocortical , que se encuentra hipoactiva en las personas con esquizofrenia. ^{[ 11 ] [ 9 ]}

Curiosamente, la lumateperona aumenta indirectamente la neurotransmisión glutamatérgica a través de su actividad en los receptores D1, lo que provoca la fosforilación de las subunidades GluN2B de los receptores NMDA en la vía mesolímbica. Esto es significativo, ya que la hipofunción del receptor NMDA, la reducción de la unión a D1 y las anomalías glutamatérgicas se han relacionado con los síntomas cognitivos y negativos de la esquizofrenia. ^{[ 11 ] [ 12 ]}

También se ha identificado como un potente inhibidor del transportador vesicular de monoaminas 2 ₍ VMAT2) ( IC50 Concentración inhibitoria media máxima = 62 nM). ^{[ 13 ]} 

Tras la administración oral del medicamento, la lumateperona alcanza concentraciones plasmáticas máximas en 1-2 horas y tiene una semivida de eliminación terminal de 18 horas. ^{[ 1 ]} La lumateperona es un sustrato para numerosas enzimas metabólicas, incluidas varias isoformas de glucuronosiltransferasa (UGT) (UGT1A1, 1A4 y 2B15), isoformas de aldo-ceto reductasa (AKR) ( AKR1C1 , 1B10 y 1C4 ) y enzimas del citocromo P450 (CYP) ( CYP3A4 , 2C8 y 1A2 ). ^{[ 1 ]}

La lumateperona no causa una inhibición apreciable de ninguna enzima CYP450 común. No es un sustrato de la glicoproteína P. ^{[ 1 ]}

Los agonistas del receptor de serotonina 5-HT _2A de piridopirroloquinoxalina , como el psicodélico IHCH-7113 y los no alucinógenos IHCH-7086 , IHCH-7079 e ITI-1549 , se han derivado mediante la modificación estructural de la lumateperona. ^{[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]}