Instituto de Genómica Icahn

El Instituto de Genómica Icahn es un instituto de investigación biomédica y genómica perteneciente a la Escuela de Medicina Icahn del Mount Sinai en la ciudad de Nueva York . Su objetivo es desarrollar una nueva generación de medicamentos que permitan tratar mejor las enfermedades que afectan al mundo, como el cáncer, las enfermedades cardíacas y las infecciones. Para ello, los médicos y científicos del instituto desarrollan y emplean nuevos tipos de tratamientos que utilizan terapias basadas en ADN y ARN, como CRISPR , siRNA , vacunas de ARN y células T CAR , y buscan nuevas dianas farmacológicas mediante la genómica funcional y la ciencia de datos . El instituto está dirigido por Brian Brown, un destacado experto en terapia génica, ingeniería genética e inmunología molecular. ^{[ 1 ]}

El objetivo principal del instituto es mejorar la atención al paciente mediante el uso de terapias génicas, celulares y de nucleótidos. Para lograr este objetivo, el Instituto está conformado por un equipo multidisciplinario de clínicos y científicos que incluye médicos que tratan a pacientes con terapias génicas innovadoras en el Sistema de Salud Mount Sinai , biólogos que desarrollan y prueban nuevos fármacos y plataformas farmacológicas, y científicos de datos que trabajan para identificar agentes causantes de enfermedades que puedan ser objeto de terapia mediante la creación de modelos predictivos que caractericen mejor la enfermedad. Estos modelos se construyen con múltiples capas de datos biológicos, incluyendo información sobre expresión génica, metabolitos, ADN y proteínas, y se combinan con datos fenotípicos y clínicos, modelado predictivo y análisis probabilístico para intentar dilucidar los complejos mecanismos de la enfermedad. ^{[ 1 ]}

La investigación en el instituto se divide en seis áreas: ^{[ 1 ]}

• Terapias de ARN y nanomedicinas
• Ingeniería genética, CRISPR y celular
• Asma y alergias
• Terapias virales y microbianas
• Terapia génica y celular contra el cáncer
• Descubrimiento de dianas terapéuticas

Científicos del instituto publicaron un artículo en Nature Genetics en 2012 que demostraba la capacidad de obtener suficiente información de fuentes no genéticas para identificar a individuos cuyos datos biológicos supuestamente anonimizados se almacenan en grandes bases de datos de investigación. ^{[ 2 ]} Los autores informaron que la medición de los niveles de ARN en el tejido les permitió inferir un código de barras genético que podría usarse para relacionar otros materiales con ese mismo individuo. Esto fue notable, ya que validó las preocupaciones existentes entre los científicos de genómica de que tal vez no sea posible evitar la identificación de un individuo a partir de datos genéticos, incluso cuando esos datos están destinados a ser anónimos.

En un artículo de PLoS Biology , el director fundador del instituto, Eric Schadt, dirigió un equipo de investigación que utilizó seis tipos diferentes de datos (concentración de metabolitos, expresión genética, variación del ADN, unión ADN-proteína, interacción proteína-metabolito e interacción proteína-proteína) para reconstruir redes involucradas en la regulación celular. ^{[ 3 ]}

En 2013, científicos del instituto publicaron un artículo en la revista Cell que informaba sobre los hallazgos de un estudio basado en redes de la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío. Los investigadores construyeron redes reguladoras de genes y descubrieron una estructura neuronal involucrada en una vía asociada con el inicio de la enfermedad. ^{[ 4 ]}

En enero de 2014, científicos de la División de Genómica Psiquiátrica del instituto, entre ellos Pamela Sklar, publicaron dos artículos en la revista Nature que exploraban la complejidad genética de la esquizofrenia. ^{[ 5 ] [ 6 ]} Los estudios de secuenciación del exoma de poblaciones en Bulgaria y Suecia revelaron que el trastorno probablemente se deba a muchas mutaciones genéticas raras en lugar de unas pocas mutaciones comunes. ^{[ 7 ] [ 8 ]} Los proyectos también establecieron la base de datos más grande del mundo sobre la esquizofrenia.

En mayo de 2014, el profesorado del instituto publicó hallazgos de prueba de concepto para respaldar el desarrollo clínico de la terapia de interferencia de ARN para la porfiria hepática aguda , lo que condujo al desarrollo de givosiran como la primera terapia para la porfiria hepática aguda, aprobada por la FDA en 2019. ^{[ 9 ] [ 10 ]} Los investigadores y clínicos del instituto también dirigieron los ensayos clínicos de fase 3 para givosiran. ^{[ 11 ]}

El director del instituto, Brian Brown, desarrolló una nueva tecnología de imágenes CRISPR llamada Perturb-map capaz de identificar reguladores en microambientes tumorales. ^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]} Los hallazgos se publicaron en Cell en 2022. ^{[ 15 ]} Perturb-map se utilizó en este estudio para identificar la citocina interferón gamma, IFNg , y el receptor beta del factor de crecimiento tumoral , TGFbR, como reguladores de dos vías que afectan significativamente el crecimiento tumoral, la arquitectura y el reclutamiento de células inmunitarias. ^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]}

Samir Parekh, miembro del profesorado del instituto, publicó en Blood Advances (2022) los resultados de un ensayo clínico centrado en tratamientos de segunda línea para pacientes con mieloma múltiple recidivante . ^{[ 19 ]} El estudio informó una tasa de respuesta superior al 80 % en pacientes tratados con terapia de redirección de células T con células T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T) y anticuerpos biespecíficos (BiAbs) como tratamiento de segunda línea tras el fracaso de un tratamiento de inmunoterapia de primera línea. ^{[ 20 ] [ 21 ]}

También en 2022, la investigación de Brian Brown publicó los resultados de un estudio dirigido a tumores sólidos con terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T), que anteriormente solo había tenido éxito en cánceres de la sangre. ^{[ 22 ]} Los investigadores diseñaron células CAR-T para atacar y destruir macrófagos, una célula inmunitaria que apoya el crecimiento tumoral, en tumores de ovario, pulmón y páncreas en modelos de ratones, lo que logró reducir los tumores y prolongar la supervivencia. ^{[ 23 ] [ 24 ]}

El equipo de investigación del profesor Ivan Marazzi, del Instituto, publicó un artículo en Nature en 2022 que identificaba el papel del sistema inmunitario en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). El estudio halló disfunción del sistema inmunitario en pacientes y ratones con ELA, y mostró una alta concentración de células T CD8 en la médula espinal y la sangre. Este estudio fue una de las primeras publicaciones en describir la implicación del sistema inmunitario en la neurodegeneración. ^{[ 25 ] [ 26 ]}

El instituto se formó en 2011 como el Instituto de Genómica y Biología Multiescala, como parte del Departamento de Genética y Ciencias Genómicas del Mount Sinai. Eric Schadt fue nombrado director fundador. ^{[ 27 ]} El instituto cambió de nombre en 2012 cuando el filántropo Carl Icahn prometió 200 millones de dólares a su organización matriz, la Escuela de Medicina Icahn del Mount Sinai . ^{[ 28 ]}

En 2012, el instituto recibió la certificación para el primer laboratorio de secuenciación de próxima generación aprobado por CLIA en la ciudad de Nueva York. ^{[ 29 ] [ 30 ]}

Los profesores del instituto Andrew Kasarskis , Michael Linderman, George Diaz, Ali Bashir y Randi Zinberg impartieron la primera clase en la que los estudiantes de medicina del Mount Sinai pudieron secuenciar y analizar completamente sus propios genomas. ^{[ 31 ] [ 32 ]}

El exmiembro del instituto, Joel Dudley, fue nombrado una de las 100 personas más creativas en el mundo de los negocios en una lista de 2014 elaborada por Fast Company. ^{[ 33 ]} La revista afirmó haber elegido a Dudley "por combinar información con atención médica de calidad".

En 2014, el instituto, en colaboración con Sage Bionetworks, anunció un nuevo proyecto cuyo objetivo era genotipar hasta 1 millón de personas con el fin de identificar los raros mecanismos biológicos que mantienen sanas a las personas que tienen variantes genéticas que deberían causar enfermedades. ^{[ 34 ] [ 35 ]} El Proyecto Resiliencia tenía como objetivo escanear los genomas de personas sanas de 30 años o más que aportaran su ADN al esfuerzo, con un enfoque inicial en 127 enfermedades. Los científicos anticiparon que encontrar mecanismos protectores para las enfermedades mendelianas sería más sencillo que encontrar los de las enfermedades complejas o multifactoriales. ^{[ 36 ] [ 37 ]} Basándose en un análisis de datos disponibles públicamente de 600 000 genomas humanos, los científicos involucrados en el Proyecto Resiliencia estimaron que una persona de cada 15 000 tiene un mecanismo que la protege contra las variantes genéticas causantes de enfermedades. ^{[ 38 ]}

En 2022, los profesores del instituto Pei Wang y Avi Ma'ayan establecieron un Centro de Análisis de Datos Proteogenómicos financiado por el Instituto Nacional del Cáncer . Los objetivos del centro incluían la identificación de biomarcadores y dianas farmacológicas para el cáncer y el desarrollo de herramientas computacionales para el descubrimiento de fármacos. ^{[ 39 ] [ 40 ]}