Talimogene laherparepvec

Talimogene laherparepvec ( T-VEC ), vendido bajo la marca Imlygic, entre otras, es un medicamento biofarmacéutico utilizado para tratar el melanoma que no puede ser operado; se inyecta directamente en un subconjunto de lesiones que genera una respuesta inmune sistémica contra el cáncer del receptor. ^{[ 5 ]} El análisis final de cuatro años del estudio pivotal de fase 3 sobre el cual T-VEC fue aprobado por la FDA mostró una tasa de respuesta del 31,5% con una tasa de respuesta completa (RC) del 16,9%. También hubo un beneficio de supervivencia sustancial y estadísticamente significativo en pacientes con enfermedad metastásica temprana (estadios IIIb-IVM1a) y en pacientes que no habían recibido tratamiento sistémico previo para el melanoma. El grupo de estadio temprano tuvo una reducción en el riesgo de muerte de aproximadamente el 50%, y uno de cada cuatro pacientes parecía haber alcanzado, o estar cerca de alcanzar, la definición médica de curación. ^{[ 6 ]} El uso en el mundo real de talimogene laherparepvec ha mostrado tasas de respuesta de hasta el 88,5% con tasas de CR de hasta el 61,5%. ^{[ 7 ]}

Aproximadamente la mitad de las personas tratadas con talimogene laherparepvec en ensayos clínicos experimentaron fatiga y escalofríos; alrededor del 40 % tuvo fiebre, alrededor del 35 % náuseas y alrededor del 30 % síntomas similares a los de la gripe, además de dolor en el lugar de la inyección. Las reacciones fueron de leves a moderadas; el 2 % de las personas presentaron reacciones graves, que generalmente consistieron en celulitis . ^{[ 8 ]}

Talimogene laherparepvec es un virus del herpes modificado genéticamente (un virus del herpes oncolítico ). Se eliminaron dos genes: uno que desactiva las defensas de la célula y otro que ayuda al virus a evadir el sistema inmunitario, y se añadió un gen para el GM-CSF humano . El fármaco actúa replicándose en las células cancerosas, provocando su ruptura; también se diseñó para estimular una respuesta inmunitaria contra el cáncer del paciente, lo cual se ha demostrado mediante múltiples datos, incluyendo la regresión de tumores que no han sido inyectados con talimogene laherparepvec. ^{[ 9 ] [ 5 ]}

El fármaco fue creado y desarrollado inicialmente por BioVex, Inc. y su desarrollo continuó por Amgen , que adquirió BioVex en 2011. ^{[ 10 ]} Fue una de las primeras inmunoterapias oncolíticas aprobadas a nivel mundial; fue aprobada en EE. UU. en octubre de 2015 y en Europa en diciembre de 2015. ^{[ 11 ] [ 9 ] [ 12 ]}

Talimogene laherparepvec se administra inyectándolo directamente en los tumores, creando así una respuesta inmune antitumoral sistémica. ^{[ 2 ]}

En EE. UU., talimogene laherparepvec está aprobado por la FDA para tratar a pacientes con melanoma en estadio IIIb-IVM1c para quienes la intervención quirúrgica no es apropiada y cuyos tumores pueden inyectarse directamente; la población aprobada por la EMA en Europa es para el estadio IIIb-IVM1a. ^{[ 2 ] [ 8 ]}

Se ha demostrado que talimogene laherparepvec prolonga la supervivencia en pacientes con melanoma en estadio IIIb-IVM1a y en pacientes que no han recibido terapia sistémica previa para el melanoma. ^{[ 13 ]}

Aproximadamente la mitad de las personas tratadas con talimogene laherparepvec en ensayos clínicos experimentaron fatiga y escalofríos; alrededor del 40 % tuvo fiebre, alrededor del 35 % náuseas y alrededor del 30 % síntomas similares a los de la gripe, además de dolor en el lugar de la inyección. Las reacciones fueron de leves a moderadas; el 2 % de las personas presentaron reacciones graves, que generalmente consistieron en celulitis . ^{[ 8 ]}

Más del 10% de las personas presentaron edema , dolor de cabeza, tos, vómitos, diarrea, estreñimiento, dolor muscular o dolor articular. Entre el 1% y el 10% desarrollaron herpes labial, dolor o infección en la lesión, anemia , eventos inmunomediados (como vasculitis, neumonía, empeoramiento de la psoriasis, glomerulonefritis y vitiligo ^{[ 14 ]} ), deshidratación, confusión, ansiedad, depresión, mareos, insomnio, dolor de oído, taquicardia , trombosis venosa profunda , presión arterial alta, rubor facial, dificultad para respirar al hacer ejercicio, dolor de garganta, síntomas del resfriado común , dolor de estómago, dolor de espalda, dolor en la ingle, pérdida de peso o supuración en el lugar de la inyección. ^{[ 8 ]}

Talimogene laherparepvec es absorbido por células normales y células cancerosas como el virus del herpes simple de tipo salvaje , y se elimina de la misma manera. ^{[ 8 ]}

Talimogene laherparepvec destruye directamente las células cancerosas que infecta, induciendo una respuesta inmune sistémica contra el cáncer del paciente. ^{[ 9 ] [ 5 ]}

El virus invade tanto células cancerosas como sanas, pero no puede replicarse productivamente en tejido sano porque carece de la proteína celular infectada 34.5 (ICP34.5). Cuando las células se infectan con un virus, se apagan y mueren, pero la ICP34.5 bloquea esta respuesta al estrés , lo que permite que el virus secuestre la maquinaria de traducción celular para replicarse. Un herpesvirus que carece del gen que codifica la ICP34.5 no puede replicarse en tejido normal. Sin embargo, en muchas células cancerosas la respuesta al estrés ya está alterada, por lo que un virus que carece de ICP34.5 aún puede replicarse en tumores. Después de que el virus se ha replicado muchas veces, la célula se hincha y finalmente estalla, muriendo y liberando las copias del virus, que luego pueden infectar células cercanas. ^{[ 5 ] [ 15 ]}

Mientras que el talimogene laherparepvec utiliza la maquinaria de traducción celular para replicarse, también la utiliza para que la célula produzca GM-CSF . El GM-CSF se secreta o libera cuando la célula cancerosa se rompe, atrayendo células dendríticas al sitio, las cuales captan los antígenos tumorales, los procesan y luego los presentan en su superficie a las células T citotóxicas (asesinas), lo que a su vez desencadena una respuesta inmunitaria. ^{[ 9 ] [ 5 ]}

Talimogene laherparepvec es un fármaco biofarmacéutico ; es un virus del herpes oncolítico que se creó mediante ingeniería genética de una cepa del virus del herpes simple tipo 1 (HSV-1) obtenida de una persona infectada con el virus, en lugar de una cepa de laboratorio. ^{[ 9 ]} Ambas copias del gen viral que codifica para ICP34.5 fueron eliminadas y reemplazadas por el gen que codifica para GM-CSF humano , y el gen que codifica para ICP47 fue eliminado. ^{[ 9 ] [ 5 ] [ 16 ]} En el virus del herpes salvaje, ICP47 suprime la respuesta inmune al virus; fue eliminado porque el fármaco fue diseñado con la intención de activar el sistema inmunitario. ^{[ 5 ]}

El primer virus oncolítico aprobado por una agencia reguladora fue un adenovirus modificado genéticamente llamado H101 , desarrollado por Shanghai Sunway Biotech. Obtuvo la aprobación regulatoria en 2005 de la Administración Estatal de Alimentos y Medicamentos de China (SFDA) para el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello. ^{[ 17 ]} Talimogene laherparepvec es la primera inmunoterapia oncolítica aprobada en el mundo; es decir, también fue diseñada para proporcionar efectos antitumorales sistémicos mediante la inducción de una respuesta inmune antitumoral. ^{[ 18 ]}

Talimogene laherparepvec fue creado y desarrollado inicialmente por BioVex, Inc. bajo la marca OncoVEX ^GM-CSF . El desarrollo fue continuado por Amgen , que adquirió BioVex en 2011. ^{[ 10 ] [ 9 ]} BioVex fue fundada en 1999, basándose en la investigación de Robert Coffin en el University College London , ^{[ 19 ]} y trasladó su sede a Woburn, Massachusetts en 2005, dejando a aproximadamente la mitad de sus empleados en el Reino Unido. ^{[ 20 ]}

El ensayo clínico de fase II en melanoma se publicó en 2009 ^{[ 21 ]} y el ensayo de fase III se publicó en 2013. ^{[ 22 ]}

Talimogene laherparepvec fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento del melanoma en octubre de 2015. Fue la primera aprobación de un virus oncolítico y la primera aprobación de una terapia génica en Occidente. ^{[ 11 ]} Fue aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en diciembre de ese mismo año. ^{[ 8 ] [ 9 ]}