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adenovirus oncolítico

Las variedades de adenovirus se han explorado ampliamente como vector viral para terapia génica y también como virus oncolítico . [ 1 ] De los muchos virus diferentes que se est...

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Las variedades de adenovirus se han explorado ampliamente como vector viral para terapia génica y también como virus oncolítico . [ 1 ]

De los muchos virus diferentes que se están investigando por su potencial oncolítico, un adenovirus fue el primero en ser aprobado por una agencia reguladora: la cepa H101 genéticamente modificada . Obtuvo la aprobación regulatoria en 2005 de la Administración Estatal de Alimentos y Medicamentos de China (SFDA) para el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello . [ 2 ] [ 3 ]

Ingeniería

Los adenovirus han pasado hasta ahora por tres generaciones de desarrollo. [ 4 ] Algunas de las estrategias para la modificación de adenovirus se describen a continuación.

Atenuación

Para que se produzca la replicación del adenovirus, la célula huésped debe ser inducida a la fase S por proteínas virales que interfieren con las proteínas del ciclo celular. El gen E1A del adenovirus es responsable de la inactivación de varias proteínas, incluido el retinoblastoma , lo que permite la entrada en la fase S. El gen E1B55kDa del adenovirus coopera con otro producto del adenovirus, E4ORF6, para inactivar p53 , previniendo así la apoptosis . Inicialmente se propuso que un mutante de adenovirus que carecía del gen E1B55kDa, dl1520 (ONYX-015), podría replicarse selectivamente en células deficientes en p53 .

Un adenovirus replicativo condicional (CRAd) con una deleción de 24 pares de bases en el dominio de unión al retinoblastoma de la proteína E1A ( Ad5-Δ24E3 ) es incapaz de silenciar el retinoblastoma y, por lo tanto, incapaz de inducir la fase S en las células huésped. [ 5 ] Esto restringe la replicación de Ad5-Δ24E3 únicamente a células proliferantes, como las células tumorales.

Objetivo

El grupo de adenovirus más comúnmente utilizado es el serotipo 5 (Ad5), cuya unión a las células huésped se inicia mediante interacciones entre el receptor celular de virus coxsackie y adenovirus (CAR) y el dominio globular del trímero de la proteína de la cápside del adenovirus . El CAR es necesario para la infección por adenovirus. [ 6 ] Aunque se expresa ampliamente en células epiteliales , la expresión de CAR en tumores es extremadamente variable, lo que genera resistencia a la infección por Ad5. [ 6 ] La redirección de Ad5 desde CAR a otro receptor que se expresa de forma ubicua en las células cancerosas puede superar esta resistencia. [ 6 ]

  • Moléculas adaptadoras
Se pueden administrar moléculas adaptadoras biespecíficas junto con el virus para redirigir el tropismo de la proteína de la cápside viral. Estas moléculas son proteínas de fusión compuestas por un anticuerpo generado contra el dominio globular de la proteína de la cápside del adenovirus, fusionado a un ligando natural para un receptor de la superficie celular. [ 7 ] Se ha demostrado que el uso de moléculas adaptadoras aumenta la transducción viral. Sin embargo, los adaptadores añaden complejidad al sistema y el efecto de la unión de la molécula adaptadora sobre la estabilidad del virus es incierto.
  • Modificación de la proteína de la cubierta
Este método implica la modificación genética del dominio de la fibra de la proteína de la cápside viral para alterar su especificidad. Los péptidos cortos añadidos al extremo C-terminal de la proteína de la cápside alteraron con éxito el tropismo viral. [ 8 ] La adición de péptidos más grandes al extremo C-terminal no es viable porque reduce la integridad del adenovirus, posiblemente debido a un efecto sobre la trimerización de la fibra. La proteína de la fibra también contiene una estructura de bucle HI, que puede tolerar inserciones de péptidos de hasta 100 residuos sin ningún efecto negativo sobre la integridad del adenovirus. Un motivo RGD insertado en el bucle HI de la proteína de la fibra, cambia la especificidad hacia las integrinas , que frecuentemente se sobreexpresan en el adenocarcinoma de esófago . [ 8 ] [ 9 ] Cuando se combinan con una forma de focalización no transduccional, estos virus demostraron ser agentes terapéuticos eficaces y selectivos para el adenocarcinoma de esófago.
  • Orientación transcripcional
Este enfoque aprovecha el promotor desregulado para impulsar y controlar la expresión de genes adenovirales. Por ejemplo, la expresión de la enzima ciclooxigenasa-2 (Cox-2) está elevada en una variedad de cánceres y tiene una baja expresión en el hígado, lo que la convierte en un promotor tumoral específico adecuado. AdCox2Lluc es un CRAd dirigido contra el adenocarcinoma esofágico al colocar los genes tempranos bajo el control de un promotor Cox-2 (los adenovirus tienen dos genes tempranos, E1A y E1B, que son esenciales para la replicación). [ 9 ] Cuando se combina con la focalización transduccional, AdCox2Lluc mostró potencial para el tratamiento del adenocarcinoma esofágico. Cox-2 también es un posible candidato a promotor tumoral específico para otros tipos de cáncer, incluido el cáncer de ovario .
Un promotor tumoral específico adecuado para el cáncer de próstata es el antígeno prostático específico (PSA), cuya expresión se encuentra muy elevada en este tipo de cáncer. CN706 es un CRAd con un promotor tumoral específico de PSA que dirige la expresión del gen adenoviral E1A, necesario para la replicación viral. El título de CN706 es significativamente mayor en células PSA-positivas. [ 10 ]
  • Desorientación postranscripcional
Adenovirus oncolítico controlado por elemento de respuesta de microARN
Otro mecanismo de regulación surgido para controlar la replicación adenoviral es el uso de sitios diana artificiales de microARN (miRNA) o elementos de respuesta a miRNA (MRE). La expresión diferencial de miRNA entre tejidos sanos y tumores permite diseñar virus oncolíticos para que su capacidad de replicación se vea afectada en los tejidos de interés, al tiempo que se permite su replicación en las células tumorales.

Armamento con transgenes

Para mejorar la eficacia, los transgenes terapéuticos se integran en el adenovirus oncolítico [ 16 ].

  • estimulación de la respuesta inmune

Genes inmunoestimuladores como el interferón α (IFNα), [ 17 ] el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), [ 18 ] y la interleucina 12 (IL-12) [ 19 ] se han integrado en adenovirus oncolíticos para mejorar la respuesta inmune dentro del microambiente tumoral . Cuando estas moléculas se expresan selectivamente en las células tumorales, los adenovirus oncolíticos promueven respuestas inmunes contra el tumor y minimizan los efectos secundarios sistémicos [ 20 ].

  • Mejora de la presentación de Ag

Los adenovirus oncolíticos se han modificado genéticamente con un transgén que codifica el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos ( GM-CSF ) para mejorar la presentación de antígenos tumorales por las células presentadoras de antígenos (APC). Este enfoque tiene como objetivo mejorar el reconocimiento del tumor por las células T y las respuestas inmunitarias subsiguientes, [ 21 ] [ 22 ]

  • Dirigirse a los puntos de control coestimuladores e inmunitarios en las células T

Los adenovirus oncolíticos han sido modificados genéticamente para expresar inhibidores de puntos de control (CTLA-4, anticuerpos anti-PD-L1) para liberar el freno de la actividad de las células T, [ 23 ] [ 24 ] y para expresar moléculas coestimuladoras (CD40L, 4-1BBL) para aumentar la activación y proliferación de las células T, [ 25 ] [ 26 ]

Ejemplos

Oncorina (H101)

H101 y el muy similar Onyx-015 han sido diseñados para eliminar un mecanismo de defensa viral que interactúa con el gen humano normal p53 , el cual se encuentra frecuentemente desregulado en las células cancerosas. [ 3 ] A pesar de las promesas de los primeros estudios de laboratorio in vivo , estos virus no infectan específicamente las células cancerosas, pero aun así las eliminan preferentemente. [ 3 ] Si bien no se conocen las tasas de supervivencia general, las tasas de respuesta a corto plazo son aproximadamente el doble para H101 más quimioterapia en comparación con la quimioterapia sola. [ 3 ] Parece funcionar mejor cuando se inyecta directamente en un tumor y cuando no se suprime la fiebre resultante. [ 3 ] La terapia sistémica (como la infusión a través de una vía intravenosa) es deseable para el tratamiento de la enfermedad metastásica. [ 27 ] Actualmente se comercializa bajo la marca Oncorine . [ 28 ]

dl1520 (Onyx-015)

dl1520 es un virus oncolítico experimental creado mediante ingeniería genética de un adenovirus humano. [ 29 ] Onyx Pharmaceuticals utilizó dl1520 bajo la marca ONYX-015 en ensayos clínicos como posible tratamiento para el cáncer. [ 30 ] Este virus, un recombinante Ad2/Ad5, contiene dos mutaciones del gen E1B-55kDa que permiten al virus replicarse selectivamente en células cancerosas deficientes en p53 y lisarlas. [ 31 ]

Evolución dirigida

La investigación tradicional se ha centrado en el adenovirus de especie C serotipo 5 (Ad5) para la creación de vacunas oncolíticas con potencial uso como tratamiento del cáncer. Sin embargo, datos recientes sugieren que podría no ser el mejor serotipo viral para derivar todos los agentes oncolíticos para el tratamiento de neoplasias malignas humanas. [ 32 ] Por ejemplo, las vacunas oncolíticas basadas en el serotipo Ad5 tienen una eficacia clínica relativamente baja como monoterapias. [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] La necesidad de una mayor potencia (infectividad y actividad lítica) ha llevado a una búsqueda ampliada que incluye un mayor número de serotipos de adenovirus menos estudiados.

ColoAd1

Un adenovirus oncolítico no perteneciente a la especie C que se encuentra actualmente en desarrollo es ColoAd1 . Fue creado mediante un proceso de " evolución dirigida ". Este proceso implica la creación de nuevas variantes virales o serotipos dirigidos específicamente contra células tumorales a través de rondas de selección dirigida utilizando grandes poblaciones de virus precursores recombinantes generados aleatoriamente. La mayor biodiversidad producida por el paso inicial de recombinación homóloga proporciona un gran conjunto aleatorio de candidatos virales que luego pueden pasar por una serie de pasos de selección diseñados para conducir a un resultado preespecificado (por ejemplo, mayor actividad específica tumoral) sin requerir ningún conocimiento previo de los mecanismos virales resultantes que son responsables de ese resultado. [ 37 ] Una aplicación particular de este enfoque produjo ColoAd1, que es un nuevo virus oncolítico quimérico Ad11p/Ad3 del Grupo B con especificidad para el cáncer de colon humano y un amplio espectro de actividad anticancerígena en tumores sólidos comunes. [ 37 ] La eficacia terapéutica de ColoAd1 se está evaluando actualmente en tres ensayos clínicos en curso (consulte el Registro de Ensayos Clínicos de la UE para obtener más detalles). La potencia de ColoAd1 puede mejorarse aún más mediante el uso de transgenes terapéuticos, que pueden introducirse en el genoma de ColoAd1 sin comprometer la selectividad ni la actividad del virus. Estudios recientes con ColoAd1 han demostrado un mecanismo único de muerte celular similar a la oncosis, con expresión de marcadores de muerte celular inflamatoria y formación de ampollas en la membrana celular , y han puesto de relieve los mecanismos mediante los cuales ColoAd1 altera el metabolismo de la célula huésped para facilitar la replicación. [ 38 ] [ 39 ]

Fondo

Los tumores se forman en las células cuando se acumulan con el tiempo mutaciones en genes implicados en el control del ciclo celular y la apoptosis . [ 40 ] La mayoría de los tumores estudiados tienen defectos en la vía supresora de tumores p53 . [ 41 ] p53 es un factor de transcripción que desempeña un papel en la apoptosis , el ciclo celular y la reparación del ADN . Bloquea la progresión celular en respuesta al estrés celular o al daño del ADN. Muchos virus se replican alterando el ciclo celular y explotando las mismas vías que se alteran en las células cancerosas. [ 42 ] Las proteínas E1B producidas por los adenovirus protegen a la célula infectada uniéndose a los factores de transcripción p53 y degradándolos, [ 43 ] impidiendo que el virus dirija la célula para la apoptosis. Esto permite que el virus se replique, empaquete su genoma, lise la célula y se propague a nuevas células.

Esto dio origen a la idea de que un adenovirus modificado podría usarse para atacar y eliminar células cancerosas. Onyx-015 es un adenovirus desarrollado en 1987 con la función del gen E1B inactivada , [ 44 ] lo que significa que las células infectadas con Onyx-015 son incapaces de bloquear la función de p53. Si Onyx-015 infecta una célula normal , con un gen p53 funcional , se impedirá su multiplicación por la acción del factor de transcripción p53. Sin embargo, si Onyx-015 infecta una célula deficiente en p53, debería ser capaz de sobrevivir y replicarse, lo que resultaría en la destrucción selectiva de las células cancerosas.

Ensayos clínicos

A fecha de 2023, existen varios ensayos clínicos en curso y finalizados que prueban adenovirus oncolíticos. [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ]

ColoAd1, de PsiOxus Therapeutics, ha entrado en la fase I/II de los ensayos clínicos con su vacuna oncolítica. La fase I del ensayo incluyó pacientes con tumores sólidos metastásicos y demostró la replicación del virus en los sitios tumorales tras la administración intravenosa. La segunda fase del estudio ColoAd1 comparará la inyección intratumoral con la intravenosa para examinar la replicación viral, la propagación del virus, la necrosis tumoral y las respuestas inmunitarias antitumorales (consulte el Registro Europeo de Ensayos Clínicos para obtener más información).

ONYX-015 ( dl 1520)/H101

Las patentes para el uso terapéutico de ONYX-015 pertenecen a ONYX Pharmaceuticals [ 48 ] [ 49 ] y se utilizó en combinación con los agentes quimioterapéuticos estándar cisplatino y 5-fluorouracilo para combatir tumores de cabeza y cuello. [ 50 ] Onyx-015 se ha probado extensamente en ensayos clínicos, y los datos indican que es seguro y selectivo para el cáncer. [ 51 ] Sin embargo, se ha demostrado un efecto terapéutico limitado después de la inyección y no se detectó la propagación sistémica del virus. [ 52 ] No obstante, ONYX-015 cuando se combina con quimioterapia demostró ser razonablemente eficaz en una proporción de casos. Durante estos ensayos, surgieron numerosos informes que cuestionaban la selectividad subyacente de p53, y algunos informes mostraron que en algunos cánceres con p53 de tipo salvaje, ONYX-015 en realidad funcionó mejor que en sus contrapartes con p53 mutante. Estos informes ralentizaron el avance a través de los ensayos de Fase III en EE. UU., sin embargo, recientemente China autorizó ONYX-015 para uso terapéutico como H101 . [ 53 ] El desarrollo posterior de Onyx-015 se abandonó a principios de la década de 2000, y los derechos exclusivos se licenciaron a la empresa china Shanghai Sunway Biotech. El 17 de noviembre de 2005, la Administración Estatal de Alimentos y Medicamentos de China aprobó H101, un adenovirus oncolítico similar a Onyx-015 (E1B-55K/E3B-deleted), para su uso en combinación con quimioterapia para el tratamiento del cáncer nasofaríngeo refractario en etapa avanzada . [ 54 ] [ 55 ] Fuera de China, el impulso a la clínica para ONYX-015 se ha interrumpido en gran medida por razones financieras y hasta que se pueda encontrar un mecanismo real . [ 56 ]

Véase también

Referencias

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  • Información sobre el adenovirus oncolítico