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Inmunoterapia

La inmunoterapia , también conocida como terapia biológica o bioterapia , abarca un conjunto diverso de estrategias terapéuticas que aprovechan o modifican el sistema inmunitari...

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La inmunoterapia , también conocida como terapia biológica o bioterapia , abarca un conjunto diverso de estrategias terapéuticas que aprovechan o modifican el sistema inmunitario para prevenir, controlar o eliminar enfermedades. En su definición más estricta, la inmunoterapia se refiere a tratamientos diseñados para estimular o guiar al sistema inmunitario a fin de que reconozca y combata el cáncer, a menudo mediante la mejora o restauración de las respuestas inmunitarias para erradicar las células malignas sin dañar el tejido sano. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]

Una definición más amplia de inmunoterapia se aplica más allá de la oncología, incluyendo estrategias para estimular o suprimir la actividad inmunitaria contra otras enfermedades como trastornos autoinmunes , enfermedades infecciosas y alergias . Estos enfoques pueden incluir vacunas , inmunomoduladores o anticuerpos monoclonales diseñados para alterar las respuestas inmunitarias, ya sea para aumentar la protección contra patógenos o para reducir la inflamación dañina. [ 4 ] [ 5 ]

La inmunoterapia incluye métodos pasivos, como los anticuerpos monoclonales que marcan las células anormales para su destrucción inmunitaria, y métodos activos, como las vacunas contra el cáncer, los inhibidores de puntos de control inmunitarios, la transferencia adoptiva de células y las terapias con citocinas. Los avances en inmunoterapia han transformado el panorama del tratamiento del cáncer y se aplican cada vez más a una gama más amplia de afecciones, mejorando los resultados para muchos pacientes, aunque las respuestas pueden variar según el tipo de enfermedad, los antecedentes genéticos y los factores ambientales. [ 2 ] [ 3 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]

Las inmunoterapias basadas en células son efectivas para algunos tipos de cáncer. [ 9 ] [ 10 ] Las células efectoras inmunitarias, como los linfocitos , los macrófagos , las células dendríticas , las células asesinas naturales y los linfocitos T citotóxicos , trabajan juntas para defender al cuerpo contra el cáncer al atacar antígenos anormales expresados ​​en la superficie de las células tumorales. La inmunidad inducida por la vacuna contra la COVID-19 depende principalmente de una respuesta inmunomoduladora de las células T. [ 11 ]

Terapias como el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), los interferones , el imiquimod y las fracciones de membrana celular de bacterias están autorizadas para uso médico. Otras, como la IL-2 , la IL-7 , la IL-12 , diversas quimiocinas , los oligodesoxinucleótidos sintéticos de citosina fosfato-guanosina (CpG) y los glucanos, se encuentran en estudios clínicos y preclínicos.

Inmunomoduladores

Los inmunomoduladores son los agentes activos de la inmunoterapia. Son una amplia gama de preparados recombinantes, sintéticos y naturales. [ 12 ]

Inmunoterapias de activación

Cáncer

El tratamiento del cáncer solía centrarse en eliminar las células cancerosas y los tumores mediante quimioterapia, cirugía o radioterapia. En 2018, James P. Allison y Tasuku Honjo recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por su descubrimiento de la terapia contra el cáncer mediante la inhibición de la regulación inmunitaria negativa. La inmunoterapia contra el cáncer busca estimular el sistema inmunitario para destruir los tumores. Se utilizan diversas estrategias o se encuentran en fase de investigación y ensayo. Se han publicado estudios controlados aleatorios en diferentes tipos de cáncer que muestran un aumento significativo de la supervivencia y del tiempo libre de enfermedad [ 17 ] , y su eficacia se incrementa entre un 20 % y un 30 % cuando la inmunoterapia celular se combina con los métodos de tratamiento convencionales [ 17 ] .

Una de las formas más antiguas de inmunoterapia contra el cáncer es el uso de la vacuna BCG , que originalmente se utilizaba para vacunar contra la tuberculosis y posteriormente se descubrió su utilidad en el tratamiento del cáncer de vejiga . [ 18 ] La inmunoterapia con BCG induce respuestas inmunitarias tanto locales como sistémicas. Los mecanismos por los cuales la inmunoterapia con BCG media la inmunidad tumoral se han estudiado ampliamente, pero aún no se comprenden completamente. [ 19 ]

El uso de anticuerpos monoclonales en la terapia del cáncer se introdujo por primera vez en 1997 con rituximab , un anticuerpo anti-CD20 para el tratamiento del linfoma de células B. [ 20 ] Desde entonces, se han aprobado varios anticuerpos monoclonales para el tratamiento de diversas neoplasias hematológicas, así como para tumores sólidos. [ 21 ] [ 22 ]

La extracción de linfocitos G-CSF de la sangre y su expansión in vitro contra un antígeno tumoral antes de reinyectar las células con citocinas estimuladoras apropiadas . Las células luego destruyen las células tumorales que expresan el antígeno . [ 23 ] La inmunoterapia tópica utiliza una crema de mejora inmunitaria ( imiquimod ) que produce interferón , lo que hace que las células T asesinas del receptor destruyan verrugas , [ 24 ] queratosis actínicas , carcinoma basocelular , neoplasia intraepitelial vaginal , [ 25 ] carcinoma de células escamosas, [ 26 ] [ 27 ] linfoma cutáneo, [ 28 ] y melanoma superficial. [ 29 ] La inmunoterapia por inyección ("intralesional" o "intratumoral") utiliza paperas, candidiasis, la vacuna contra el VPH [ 30 ] [ 31 ] o inyecciones de antígeno de tricofitina para tratar verrugas (tumores inducidos por el VPH).

La transferencia adoptiva de células se ha probado en cáncer de pulmón [ 32 ] y otros tipos de cáncer, lográndose el mayor éxito en el melanoma .

Activación o vacunación basada en células dendríticas

Las células dendríticas (CD) pueden ser estimuladas para activar una respuesta citotóxica hacia un antígeno . Las células dendríticas, un tipo de célula presentadora de antígeno , se obtienen de la persona que necesita la inmunoterapia. Estas células se estimulan con un antígeno o lisado tumoral, o se transfectan con un vector viral , lo que hace que presenten el antígeno. Tras la transfusión a la persona, estas células activadas presentan el antígeno a los linfocitos efectores ( células T colaboradoras CD4+ , células T citotóxicas CD8+ y células B ). Esto inicia una respuesta citotóxica contra las células tumorales que expresan el antígeno (contra el cual la respuesta adaptativa ya ha sido preparada). La primera inmunoterapia celular aprobada por la FDA, [ 33 ] la vacuna contra el cáncer Sipuleucel-T es un ejemplo de este enfoque. [ 34 ] La Immune Response Corporation [ 35 ] (IRC) desarrolló esta inmunoterapia y cedió la licencia de la tecnología a Dendreon, que obtuvo la aprobación de la FDA.

Los enfoques actuales para la vacunación basada en células dendríticas (CD) se basan principalmente en la carga de antígenos en CD generadas in vitro a partir de monocitos o células CD34 +, su activación con diferentes ligandos de TLR y combinaciones de citocinas , y su posterior reinyección en los pacientes. Los enfoques de focalización in vivo comprenden la administración de citocinas específicas (p. ej., Flt3L , GM-CSF ) y la focalización de las CD con anticuerpos contra receptores de lectina de tipo C o anticuerpos agonistas (p. ej., anti- CD40 ) conjugados con el antígeno de interés. Se están desarrollando activamente múltiples plataformas anti-CD40 de nueva generación. [ 36 ] Un enfoque futuro podría dirigirse a subconjuntos de CD en función de sus receptores de lectina de tipo C o receptores de quimiocinas expresados ​​específicamente . Otro enfoque potencial es la generación de CD modificadas genéticamente a partir de células madre pluripotentes inducidas y el uso de CD cargadas con neoantígenos para inducir un mejor resultado clínico. [ 37 ]

Terapia celular adoptiva

La terapia celular adoptiva abarca tres enfoques principales: (1) terapia TIL, (2) células T con receptores de células T modificados (células TCR-T) y (3) células T con receptores de antígenos quiméricos (células CAR-T), con adaptaciones más recientes que incluyen células CAR-NK y macrófagos CAR en fase de investigación inicial.

La primera prueba de concepto para ACT fue demostrada por Steven Rosenberg y sus colegas en 1988, cuando demostraron que los TIL expandidos ex vivo y reinfundidos en pacientes, junto con interleucina-2 en dosis altas, podían mediar la regresión tumoral en pacientes con melanoma metastásico. [ 38 ] En 2024, la FDA otorgó una aprobación acelerada para lifileucel, una terapia basada en TIL para el melanoma metastásico. [ 39 ]

La transferencia celular adoptiva in vitro cultiva células T autólogas extraídas para su posterior transfusión. [ 40 ]

Alternativamente, las células T modificadas genéticamente se crean extrayendo células T y luego infectándolas con un retrovirus que contiene una copia de un gen del receptor de células T (TCR) especializado en reconocer antígenos tumorales. El virus integra el receptor en el genoma de las células T. Las células se expanden de forma no específica y/o se estimulan. Luego, las células se reinfunden y producen una respuesta inmune contra las células tumorales. [ 41 ] La técnica se ha probado en melanomas metastásicos refractarios en estadio IV [ 40 ] y cáncer de piel avanzado . [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] En 2024, la FDA otorgó la aprobación acelerada a afamitresgene autoleucel (TECELTA, Adaptimmune LLC), la primera terapia TCR-T para tumores sólidos. [ 45 ]

La terapia CAR-T utiliza células T de sangre periférica modificadas genéticamente ex vivo para expresar receptores sintéticos dirigidos a antígenos tumorales específicos. Hasta la fecha, la FDA ha aprobado varias terapias con células CAR-T para neoplasias hematológicas, como la leucemia linfoblástica aguda de células B, el linfoma de células B y el mieloma múltiple. [ 46 ] La primera terapia CAR-T aprobada por la FDA, Kymriah, utilizó este enfoque. Para obtener el suministro clínico y comercial de esta terapia CAR-T, Novartis adquirió la planta de fabricación, el sistema de distribución y contrató al equipo de producción que fabricaba Sipuleucel-T, desarrollado por Dendreon y la Immune Response Corporation. [ 47 ]

Ya sean células T modificadas genéticamente o no, antes de la reinfusión, se requiere la linfodepleción del receptor para eliminar las células T reguladoras, así como los linfocitos endógenos no modificados que compiten con las células transferidas por las citocinas homeostáticas. [ 40 ] [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ] La linfodepleción puede lograrse mediante quimioterapia mieloablativa , a la que se puede añadir irradiación corporal total para un mayor efecto. [ 51 ] Las células transferidas se multiplicaron in vivo y persistieron en la sangre periférica en muchas personas, representando a veces niveles del 75 % de todas las células T CD8 + a los 6-12 meses después de la infusión. [ 52 ] A partir de 2012En varios centros se estaban llevando a cabo ensayos clínicos para el melanoma metastásico. [ 53 ] Se observaron respuestas clínicas a la transferencia adoptiva de células T en pacientes con melanoma metastásico resistente a múltiples inmunoterapias. [ 54 ] Aunque las terapias con células CAR-T han demostrado un éxito significativo en neoplasias hematológicas, su aplicación en tumores sólidos sigue siendo limitada. Varias revisiones recientes analizaron estrategias emergentes para la terapia con células CAR-T en tumores sólidos y destacaron nuevos objetivos que podrían ayudar a superar los desafíos actuales en la especificidad antigénica y la infiltración tumoral. [ 46 ] [ 55 ] [ 56 ]

inhibidores de puntos de control

Los anticuerpos anti-PD-1/PD-L1 y anti-CTLA-4 son los dos tipos de inhibidores de puntos de control actualmente disponibles para los pacientes. La aprobación de los anticuerpos anti-proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos ( CTLA-4 ) y anti-proteína 1 de muerte celular programada ( PD-1 ) para uso humano ya ha dado lugar a mejoras significativas en los resultados de la enfermedad para diversos tipos de cáncer. [ 57 ]

Aunque estas moléculas se descubrieron originalmente como moléculas que desempeñaban un papel en la activación o apoptosis de las células T , investigaciones preclínicas posteriores demostraron su importante papel en el mantenimiento de la tolerancia inmunitaria periférica. [ 58 ]

Los inhibidores de puntos de control inmunitarios están aprobados para tratar a algunos pacientes con diversos tipos de cáncer, incluidos melanoma , cáncer de mama , cáncer de vejiga , cáncer de cuello uterino , cáncer de colon , cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello o linfoma de Hodgkin . [ 59 ] [ 60 ]

Estas terapias han revolucionado la inmunoterapia contra el cáncer, ya que demostraron por primera vez en muchos años de investigación en el melanoma metastásico , considerado uno de los cánceres humanos más inmunogénicos , una mejora en la supervivencia global, con un número creciente de pacientes que se benefician a largo plazo de estos tratamientos, aunque sigue siendo necesario actuar con precaución en subgrupos específicos. [ 58 ] [ 61 ] [ 62 ]

La próxima generación de inhibidores de puntos de control se dirige a otros receptores como el gen 3 de activación de linfocitos ( LAG-3 ), el dominio 3 que contiene inmunoglobulina y mucina de células T ( TIM3 ) y el inmunorreceptor de células T con dominios Ig e ITIM ( TIGIT ). Se han evaluado anticuerpos contra estos receptores en estudios clínicos, pero aún no se han aprobado para su uso generalizado. [ 63 ]

Terapia de mejora del sistema inmunitario

La terapia de mejora inmunológica autóloga utiliza células asesinas naturales , linfocitos T citotóxicos, células epiteliales y otras células inmunitarias relevantes derivadas de la sangre periférica del propio paciente, las cuales se expanden in vitro y luego se reinfunden. [ 64 ] La terapia se ha probado contra la hepatitis C , [ 65 ] [ 66 ] [ 67 ] el síndrome de fatiga crónica [ 68 ] [ 69 ] y la infección por HHV6 . [ 70 ]

Inmunoterapias de supresión

La inmunosupresión atenúa una respuesta inmunitaria anormal en enfermedades autoinmunes o reduce una respuesta inmunitaria normal para prevenir el rechazo de órganos o células trasplantadas .

Medicamentos inmunosupresores

Los fármacos inmunosupresores pueden utilizarse para controlar el sistema inmunitario en trasplantes de órganos y en enfermedades autoinmunes. Las respuestas inmunitarias dependen de la proliferación de linfocitos. La proliferación de linfocitos es la multiplicación de las células linfocitarias que combaten y recuerdan a los invasores extraños. Los fármacos citostáticos son un tipo de inmunosupresor que ayuda a ralentizar el crecimiento de las células que se dividen rápidamente. Otro ejemplo de fármaco inmunosupresor son los glucocorticoides, que son inhibidores más específicos de la activación de los linfocitos. Los glucocorticoides actúan imitando las acciones naturales de las glándulas suprarrenales para ayudar a suprimir el sistema inmunitario, lo cual resulta útil en enfermedades autoinmunes. Alternativamente, los inhibidores de las inmunofilinas se dirigen más específicamente a la activación de los linfocitos T, el proceso por el cual los linfocitos T se estimulan y comienzan a responder a un antígeno específico, [ 71 ] También hay anticuerpos inmunosupresores que se dirigen a pasos en la respuesta inmune para evitar que el cuerpo ataque sus tejidos, lo cual es un problema con las enfermedades autoinmunes, [ 72 ] Hay varios otros fármacos que modulan las respuestas inmunes y pueden usarse para inducir la regulación inmune. Se observó en un ensayo preclínico que la regulación del sistema inmunitario por pequeñas moléculas inmunosupresoras como la vitamina D, la dexametasona y la curcumina podría ser útil para prevenir o tratar la inflamación crónica. Dado que las moléculas se administran bajo un régimen de dosis bajas y por vía subcutánea. Un estudio proporciona una demostración preclínica prometedora de la efectividad y facilidad de preparación de inmunoliposomas cargados con valrubicina (Val-IL) como una nueva tecnología de nanopartículas para dirigirse a las células inmunosupresoras. Los Val-IL tienen el potencial de ser utilizados como una terapia precisa y eficaz basada en la muerte celular dirigida mediada por vesículas de células inmunosupresoras. [ 73 ]

Tolerancia inmunológica

El cuerpo, por naturaleza, no inicia un ataque del sistema inmunitario contra sus propios tejidos. Los modelos generalmente identifican a las células T CD4+ como el centro de la respuesta autoinmune . La pérdida de la tolerancia de las células T libera entonces células B y otras células efectoras inmunitarias contra el tejido diana. La terapia tolerogénica ideal se dirigiría a los clones específicos de células T que coordinan el ataque autoinmune. [ 74 ]

Las terapias de tolerancia inmunológica buscan restablecer el sistema inmunitario para que el cuerpo deje de atacar erróneamente sus propios órganos o células en enfermedades autoinmunes o acepte tejido extraño en trasplantes de órganos . [ 75 ] Un enfoque terapéutico reciente es la infusión de células inmunitarias reguladoras en receptores de trasplantes. La transferencia de células inmunitarias reguladoras tiene el potencial de inhibir la actividad de las células efectoras. [ 76 ] [ 77 ]

La creación de tolerancia inmunológica reduce o elimina la necesidad de inmunosupresión de por vida y sus efectos secundarios. Se ha probado en trasplantes, artritis reumatoide , diabetes tipo 1 y otros trastornos autoinmunes.

Inmunoterapia con alérgenos

La inmunoterapia también puede utilizarse para tratar las alergias . Si bien los tratamientos para la alergia (como los antihistamínicos o los corticosteroides ) tratan los síntomas alérgicos, la inmunoterapia puede reducir la sensibilidad a los alérgenos , disminuyendo su gravedad. La inmunoterapia con alérgenos también puede denominarse desensibilización o hiposensibilización a alérgenos. [ 80 ] La inmunoterapia puede producir beneficios a largo plazo. [ 81 ] La inmunoterapia es parcialmente eficaz en algunas personas e ineficaz en otras, pero ofrece a las personas con alergias la posibilidad de reducir o eliminar sus síntomas.

La inmunoterapia subcutánea con alérgenos se introdujo por primera vez en 1911 a partir de la hipótesis de que las personas con fiebre del heno eran sensibles al polen de las gramíneas. Se desarrolló un proceso para crear un extracto mediante la extracción de polen de fleo en agua destilada y su posterior ebullición. Este extracto se inyectaba a los pacientes en dosis crecientes para ayudar a aliviar los síntomas. [ 82 ]

La inmunoterapia con alérgenos está indicada para personas con alergias graves o que no pueden evitar alérgenos específicos , y cuando existe evidencia de una reacción mediada por IgE que se correlaciona con los síntomas de la alergia. Estas reacciones mediadas por IgE pueden identificarse mediante un análisis de sangre o una prueba cutánea de IgE. Si el resultado de la prueba de anticuerpos IgE específicos es negativo, no hay evidencia de que la inmunoterapia con alérgenos sea efectiva para ese paciente.

Sin embargo, la inmunoterapia con alérgenos conlleva riesgos, ya que implica la administración de un agente al que el paciente es altamente alérgico. Los pacientes tienen mayor riesgo de sufrir anafilaxia mortal , reacciones locales en el lugar de la inyección o reacciones alérgicas sistémicas potencialmente mortales. [ 80 ]

Un enfoque prometedor para tratar las alergias alimentarias es el uso de la inmunoterapia oral (ITO). La ITO consiste en una exposición gradual a cantidades crecientes de alérgeno, lo que puede lograr que la mayoría de los sujetos toleren dosis de alimento suficientes para prevenir reacciones ante una exposición accidental. [ 83 ] Las dosis aumentan con el tiempo, a medida que la persona se desensibiliza. Esta técnica se ha probado en bebés para prevenir alergias al cacahuete. [ 84 ]

Terapias helmínticas

Los huevos de tricocéfalo ( Trichuris suis ) y anquilostoma ( Necator americanus ) se han probado para enfermedades inmunológicas y alergias, y han demostrado ser beneficiosos en múltiples frentes, aunque no se comprende completamente. Los científicos han descubierto que la respuesta inmune desencadenada por la excavación de larvas de anquilostoma para pasar a través de los pulmones y la sangre hace que la producción de mastocitos y anticuerpos específicos esté presente. También reducen la inflamación o las respuestas relacionadas con enfermedades autoinmunes, pero a pesar de esto, los efectos del anquilostoma generalmente se consideran negativos. [ 85 ] La terapia helmíntica se ha investigado como tratamiento para la esclerosis múltiple remitente-recurrente , [ 86 ] la enfermedad de Crohn , [ 87 ] [ 88 ] [ 89 ] alergias y asma. [ 90 ] Si bien aún queda mucho por aprender sobre esto, muchos investigadores creen que el cambio en la respuesta inmune se debe a que los parásitos se adaptan a un sistema más antiinflamatorio o regulador, lo que a su vez disminuiría la inflamación y el daño inmunitario autoinfligido, como se observa en la enfermedad de Crohn y la esclerosis múltiple. Específicamente, los pacientes con EM experimentaron tasas de recaída más bajas y síntomas más calmados en algunos casos al experimentar con terapia helmíntica. [ 91 ] Los mecanismos hipotetizados incluyen la repolarización de la respuesta Th1 / Th2 [ 92 ] y la modulación de la función de las células dendríticas . [ 93 ] [ 94 ] Los helmintos regulan negativamente las citocinas proinflamatorias T h 1, interleucina-12 (IL-12), interferón-gamma (IFN-γ) y factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-α), mientras promueven la producción de citocinas reguladoras T h 2 como IL-10 , IL-4 , IL-5 e IL-13 . [ 92 ] [ 95 ]

La coevolución con los helmintos ha moldeado algunos de los genes asociados con la expresión de interleucinas y trastornos inmunológicos, como la enfermedad de Crohn , la colitis ulcerosa y la enfermedad celíaca . La relación de los helmintos con los humanos como huéspedes debe clasificarse como mutualista o simbiótica . [ 96 ] En cierto modo, la relación es simbiótica porque los gusanos mismos necesitan al huésped (los humanos) para sobrevivir, ya que este cuerpo les proporciona nutrientes y un hogar. Desde otra perspectiva, podría argumentarse que es mutualista, dado que la información anterior sobre los beneficios en los trastornos autoinmunes sigue siendo cierta y está respaldada. Además, algunos dicen que los gusanos pueden regular las bacterias intestinales. [ 97 ] Otra posibilidad es que se trate de una relación parasitaria, argumentando que los posibles riesgos de anemia y otros trastornos superan los beneficios, aunque esto está significativamente menos respaldado, siendo la investigación que alude al enfoque mutualista y simbiótico mucho más probable.

Véase también

Referencias

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