Inmunoterapia individualizada contra el cáncer

La inmunoterapia individualizada contra el cáncer , también conocida como inmuno-oncología individualizada , es un concepto novedoso para las vacunas terapéuticas contra el cáncer que están verdaderamente personalizadas para un solo individuo.

El sistema inmunitario humano generalmente es capaz de reconocer y combatir las células cancerosas . Sin embargo, esta capacidad suele ser insuficiente y el cáncer continúa propagándose. ^{[ 1 ]} La inmunoterapia contra el cáncer se basa en aprovechar y potenciar la capacidad del sistema inmunitario para combatir el cáncer.

Cada tumor posee su propia huella genética individual, el mutanoma , que incluye numerosas alteraciones genéticas. A diferencia de un fármaco preformado, la vacunación individualizada contra el cáncer es una terapia dirigida a mutaciones cancerosas específicas del tumor de cada paciente. ^{[ 2 ]} La producción de vacunas adaptadas a la constelación individual de mutaciones cancerosas de cada persona se ha convertido en un nuevo campo de investigación. ^{[ 3 ]}

El concepto de inmunoterapia individualizada contra el cáncer busca identificar mutaciones específicas en el tumor de un paciente, cruciales para la proliferación, supervivencia o metástasis de las células tumorales. ^{[ 2 ]} Para ello, se descifra el mapa genético individual del tumor mediante secuenciación y, utilizando este mapa como plantilla, se prepara una vacuna sintética adaptada al tumor de cada paciente. Esta vacuna está diseñada para controlar y entrenar el sistema inmunitario del organismo para combatir el cáncer. ^{[ 4 ]}

El cáncer se caracteriza por la acumulación de alteraciones genéticas. Un tumor puede adquirir hasta miles de mutaciones somáticas diferentes durante su inicio y progresión. Un número menor de mutaciones cancerosas interfiere con la regulación celular normal y contribuye al crecimiento del cáncer. ^{[ 5 ]}

Las mutaciones somáticas en el genoma tumoral pueden causar que los tumores expresen proteínas mutantes ( neoantígenos ) que son reconocidas por las células T autólogas como extrañas y constituyen objetivos para las vacunas contra el cáncer. ^{[ 2 ] [ 6 ]} Se ha sugerido que la carga mutacional tumoral (TMB, el número de mutaciones dentro de una región genética específica en el ADN de la célula cancerosa) se correlaciona con la supervivencia del paciente después de la inmunoterapia, aunque los hallazgos son controvertidos. ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]}

Estos neoantígenos se expresan específicamente en el tejido tumoral y no se encuentran en la superficie de las células normales. Pueden aumentar la expresión de linfocitos T específicos del tumor en pacientes sin destruir las células normales. ^{[ 10 ]}

Las células T son efectoras clave de la inmunidad anticancerígena. Son capaces de distinguir las células tumorales de las normales al reconocer péptidos específicos del cáncer unidos al HLA . ^{[ 10 ]} Un requisito para el reconocimiento de neoantígenos por el sistema inmunitario es que los neoantígenos y sus determinantes antigénicos , los neoepítopos , sean procesados ​​y presentados por moléculas del antígeno leucocitario humano (HLA) . ^{[ 5 ]} Estas moléculas pueden ser reconocidas por los linfocitos T citotóxicos CD8+ como neoepítopos extraños y, con la ayuda de los linfocitos T CD4+ , desencadenar una respuesta inmunitaria que conduce a la eliminación específica del tumor. ^{[ 4 ]} Las células T CD8+ están especializadas en la eliminación directa de células tumorales. Las células T CD4+ pueden interactuar con células presentadoras de antígenos, como las células dendríticas, para reclutar otras células inmunitarias o estimular células efectoras . ^{[ 10 ]}

La mayoría de los neoantígenos cancerosos en humanos surgen de mutaciones únicas. El cáncer de un paciente es heterogéneo tanto intralesionalmente como interlesionalmente y cambia su composición con el tiempo. ^{[ 11 ]} Cada paciente tiene una firma mutacional individual (mutanoma), y solo una porción muy pequeña de las mutaciones se comparte entre pacientes. ^{[ 10 ] [ 12 ]} Por lo tanto, se considera que una inmunoterapia dirigida a los neoantígenos debe individualizarse. ^{[ 13 ]}

El desarrollo de la tecnología de secuenciación ha mejorado la precisión en la identificación y localización de neoantígenos. Con la llegada de la secuenciación de nueva generación (NGS), se ha hecho posible predecir sistemáticamente los neoantígenos cancerosos en pacientes individuales. ^{[ 5 ] [ 14 ]}

En modelos animales, varios estudios independientes han demostrado que las vacunas que consisten en neoepítopos predichos computacionalmente mediaron la actividad antitumoral en ratones. ^{[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]}

Se está investigando la traslación de vacunas de neoepítopos individualizadas a la oncología clínica. Entre los formatos que se están considerando para las vacunas individualizadas se encuentran los péptidos sintéticos , el ARN mensajero , los plásmidos de ADN , los vectores virales , las bacterias modificadas genéticamente y las células dendríticas cargadas con antígenos . ^{[ 2 ]}

Las vacunas personalizadas contra el cáncer suelen constar de múltiples neoepítopos predichos. El proceso de fabricación implica varias etapas.

Las biopsias tumorales y el tejido sano (p. ej., células sanguíneas periféricas) de un paciente diagnosticado con cáncer se examinan mediante secuenciación de nueva generación ( NGS ). A continuación, se identifican mutaciones específicas del tumor en genes codificadores de proteínas mediante la comparación de secuencias de ADN tumoral y normal. Las herramientas computacionales clasifican estas mutaciones según la mayor probabilidad de inmunogenicidad , es decir, según la expresión prevista y la afinidad de unión de los neoepítopos a las moléculas HLA. Los candidatos mejor clasificados se utilizan posteriormente para la producción de la vacuna. ^{[ 4 ]}

El resultado previsto es una vacuna a demanda con una composición única adaptada al mutanoma canceroso individual del paciente. ^{[ 10 ]}

El enfoque de investigación para movilizar una respuesta inmune adaptada al tumor individual de un paciente también se conoce como inmunoterapia individualizada específica de neoantígenos (iNeST, por sus siglas en inglés).

iNeST se basa en las mutaciones tumorales específicas (neoantígenos) de un solo paciente, con el objetivo de desencadenar respuestas inmunitarias de alta afinidad de las células T contra el cáncer específico de cada paciente. ^{[ 20 ]} El desarrollo de iNeST está impulsado por empresas de biotecnología. ^{[ 24 ] [ 25 ]}