Receptor de insulina

El receptor de insulina ( IR ) es un receptor transmembrana que se activa por la insulina , IGF-I , IGF-II y pertenece a la gran clase de receptores tirosina quinasa . ^{[ 5 ]} Metabólicamente, el receptor de insulina juega un papel clave en la regulación de la homeostasis de la glucosa ; un proceso funcional que en condiciones degenerativas puede resultar en una variedad de manifestaciones clínicas incluyendo diabetes y cáncer . ^{[ 6 ]}^{[ 7 ]} La señalización de la insulina controla el acceso a la glucosa en sangre en las células del cuerpo. Cuando la insulina disminuye, especialmente en aquellos con alta sensibilidad a la insulina, las células del cuerpo comienzan a tener acceso solo a lípidos que no requieren transporte a través de la membrana. Por lo tanto, de esta manera, la insulina es también el regulador clave del metabolismo de las grasas. Bioquímicamente, el receptor de insulina está codificado por un solo gen INSR , a partir del cual el empalme alternativo durante la transcripción da como resultado las isoformas IR-A o IR-B . ^{[ 8 ]} Los eventos postraduccionales posteriores de cualquiera de las isoformas dan como resultado la formación de una subunidad α y β escindida proteolíticamente, que al combinarse son capaces de homo- o hetero-dimerizarse para producir el receptor de insulina transmembrana unido por enlaces disulfuro de ≈320 kDa. ^{[ 8 ]}

Estructura

Inicialmente, la transcripción de variantes de empalme alternativas derivadas del gen INSR se traduce para formar uno de dos isómeros monoméricos: IR-A, en el que se excluye el exón 11, e IR-B, en el que se incluye el exón 11. La inclusión del exón 11 da como resultado la adición de 12 aminoácidos aguas arriba del sitio de escisión proteolítica intrínseca de la furina .

Tras la dimerización del receptor, después de la escisión proteolítica en las cadenas α y β, los 12 aminoácidos adicionales permanecen presentes en el extremo C de la cadena α (denominado αCT), donde se predice que influyen en la interacción receptor- ligando . ^{[ 9 ]}

Cada monómero isométrico está organizado estructuralmente en 8 dominios distintos que constan de: un dominio de repetición rico en leucina (L1, residuos 1–157), una región rica en cisteína (CR, residuos 158–310), un dominio de repetición rico en leucina adicional (L2, residuos 311–470), tres dominios de fibronectina tipo III : FnIII-1 (residuos 471–595), FnIII-2 (residuos 596–808) y FnIII-3 (residuos 809–906). Adicionalmente, un dominio de inserción (ID, residuos 638–756) reside dentro de FnIII-2, que contiene el sitio de escisión de furina α/β, a partir del cual la proteólisis da como resultado los dominios IDα e IDβ. Dentro de la cadena β, aguas abajo del dominio FnIII-3 se encuentra una hélice transmembrana (TH) y una región yuxtamembrana intracelular (JM), justo aguas arriba del dominio catalítico de la tirosina quinasa intracelular (TK), responsable de las vías de señalización intracelular subsiguientes. ^{[ 10 ]}

Tras la escisión del monómero en sus respectivas cadenas α y β, la heterodimerización u homodimerización del receptor se mantiene covalentemente entre las cadenas mediante un único enlace disulfuro y entre los monómeros del dímero mediante dos enlaces disulfuro que se extienden desde cada cadena α. La estructura tridimensional general del ectodominio , que posee cuatro sitios de unión al ligando, se asemeja a una "V" invertida, con cada monómero rotado aproximadamente dos veces alrededor de un eje paralelo a la "V" invertida y los dominios L2 y FnIII-1 de cada monómero formando el vértice de la "V" invertida. ^{[ 10 ]}^{[ 11 ]}

unión del ligando

Izquierda: estructura de crio-EM del ectodominio IR saturado con ligando; derecha: 4 sitios de unión y estructura IR tras la unión representados esquemáticamente como un dibujo animado. ^{[ 13 ]}

Los ligandos endógenos del receptor de insulina incluyen la insulina , el IGF-I y el IGF-II . Mediante criomicroscopía electrónica , se obtuvo información estructural sobre los cambios conformacionales tras la unión de la insulina. La unión del ligando a las cadenas α del ectodominio dimérico del IR lo desplaza de una conformación en forma de V invertida a una conformación en forma de T, y este cambio se propaga estructuralmente a los dominios transmembrana, que se aproximan, lo que finalmente conduce a la autofosforilación de varios residuos de tirosina dentro del dominio TK intracelular de la cadena β. ^{[ 12 ]} Estos cambios facilitan el reclutamiento de proteínas adaptadoras específicas , como las proteínas sustrato del receptor de insulina (IRS), además de SH2-B ( homología Src 2-B), APS y fosfatasas de proteínas, como PTP1B , lo que finalmente promueve procesos posteriores relacionados con la homeostasis de la glucosa en sangre. ^{[ 14 ]}

Estrictamente hablando, la relación entre el IR y el ligando muestra propiedades alostéricas complejas. Esto se indicó mediante el uso de gráficos de Scatchard , que identificaron que la medición de la relación entre el ligando unido al IR y el ligando no unido no sigue una relación lineal con respecto a los cambios en la concentración del ligando unido al IR, lo que sugiere que el IR y su ligando respectivo comparten una relación de unión cooperativa . ^{[ 15 ]} Además, la observación de que la velocidad de disociación del IR-ligando se acelera al agregar ligando no unido implica que la naturaleza de esta cooperación es negativa; dicho de otro modo, que la unión inicial del ligando al IR inhibe la unión posterior a su segundo sitio activo, lo que demuestra una inhibición alostérica. ^{[ 15 ]}

Estos modelos afirman que cada monómero de IR posee 2 sitios de unión a la insulina; el sitio 1, que se une a la superficie de unión "clásica" de la insulina : compuesta por los dominios L1 más αCT y el sitio 2, compuesto por bucles en la unión de FnIII-1 y FnIII-2 que se predice que se unen al sitio de unión de la cara hexamérica "novedosa" de la insulina. ^{[ 5 ]} Como cada monómero que contribuye al ectodominio de IR exhibe complementariedad "espejada" en 3D, el sitio 1 N-terminal de un monómero finalmente se enfrenta al sitio 2 C-terminal del segundo monómero, donde esto también es cierto para el complemento espejado de cada monómero (el lado opuesto de la estructura del ectodominio). La literatura actual distingue los sitios de unión del complemento designando la nomenclatura del sitio 1 y el sitio 2 del segundo monómero como sitio 3 y sitio 4 o como sitio 1' y sitio 2' respectivamente. ^{[ 5 ]}^{[ 14 ]} Como tales, estos modelos afirman que cada IR puede unirse a una molécula de insulina (que tiene dos superficies de unión) a través de 4 ubicaciones, siendo el sitio 1, 2, (3/1') o (4/2'). Como cada sitio 1 se enfrenta proximalmente al sitio 2, tras la unión de la insulina a un sitio específico, se predice que ocurrirá un "enlace cruzado" a través del ligando entre monómeros (es decir, como [monómero 1 Sitio 1 - Insulina - monómero 2 Sitio (4/2')] o como [monómero 1 Sitio 2 - Insulina - monómero 2 sitio (3/1')]). De acuerdo con el modelado matemático actual de la cinética IR-insulina, hay dos consecuencias importantes para los eventos de enlace cruzado de la insulina; 1. que, según la observación mencionada de cooperación negativa entre el IR y su ligando, se reduce la unión posterior del ligando al IR y 2. que la acción física del entrecruzamiento induce en el ectodominio una conformación necesaria para que se produzcan eventos de fosforilación de tirosina intracelular (es decir, estos eventos son necesarios para la activación del receptor y el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa en sangre). ^{[ 14 ]}

La visualización de complejos IR de longitud completa aún no está disponible debido a numerosas limitaciones. La visualización de complejos IR-insulina de longitud completa aún no está disponible debido a la flexibilidad de la unión de los dominios transmembrana (TM) con el dominio extracelular e intracelular. Los dominios transmembrana (TM) son cruciales para la activación y la señalización posterior. La estabilización de los dominios TM puede ser resultado del fosfatidilinositol. Por otro lado, la visualización de proteínas IR-posteriores de longitud completa es un desafío debido a la naturaleza transitoria de la asociación, el requerimiento del receptor de fosforilación y la orientación relativa no fija. ^{[ 16 ]}

Aplicando crio-EM y simulaciones de dinámica molecular del receptor reconstituido en nanodiscos , se visualizó la estructura del ectodominio completo del receptor de insulina dimérico con cuatro moléculas de insulina unidas, confirmando así y mostrando directamente las 4 ubicaciones de unión predichas bioquímicamente. ^{[ 13 ]}

Agonistas

Se han identificado varios agonistas del receptor de insulina de molécula pequeña . ^{[ 17 ]}

Vía de transducción de señales

El receptor de insulina es un tipo de receptor tirosina quinasa , en el que la unión de un ligando agonista desencadena la autofosforilación de los residuos de tirosina, donde cada subunidad fosforila a su pareja. La adición de los grupos fosfato genera un sitio de unión para el sustrato del receptor de insulina (IRS-1), que posteriormente se activa mediante fosforilación. El IRS-1 activado inicia la vía de transducción de señales y se une a la fosfoinosítido 3-quinasa (PI3K), provocando a su vez su activación. Esto cataliza la conversión de fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato en fosfatidilinositol 3,4,5-trisfosfato (PIP3 ₎ . El PIP3 _actúa como segundo mensajero e induce la activación de la proteína quinasa dependiente de fosfatidilinositol, que luego activa varias otras quinasas, principalmente la proteína quinasa B (PKB, también conocida como Akt). La PKB desencadena la translocación de vesículas que contienen el transportador de glucosa ( GLUT4 ) a la membrana celular, mediante la activación de proteínas SNARE , para facilitar la difusión de glucosa al interior de la célula. La PKB también fosforila e inhibe la glucógeno sintasa quinasa , una enzima que inhibe la glucógeno sintasa . Por lo tanto, la PKB inicia el proceso de glucogénesis, lo que finalmente reduce la concentración de glucosa en sangre. ^{[ 18 ]}

Transducción de señales de la insulina

Efecto de la insulina sobre la captación y el metabolismo de la glucosa. La insulina se une a su receptor (1), lo que, a su vez, inicia numerosas cascadas de activación de proteínas (2). Estas incluyen: la translocación del transportador Glut-4 a la membrana plasmática y la entrada de glucosa (3), la síntesis de glucógeno (4), la glucólisis (5) y la síntesis de ácidos grasos (6).
Transducción de señales de la insulina: Al final del proceso de transducción, la proteína activada se une a los _{fosfolípidos} PIP2 incrustados en la membrana.

Función

Regulación de la expresión génica

La IRS-1 activada actúa como mensajero secundario dentro de la célula para estimular la transcripción de genes regulados por insulina. Primero, la proteína Grb2 se une al residuo P-Tyr de IRS-1 en su dominio SH2 . Grb2 puede entonces unirse a SOS, que a su vez cataliza la sustitución del GDP unido por GTP en Ras, una proteína G. Esta proteína inicia entonces una cascada de fosforilación, que culmina en la activación de la proteína quinasa activada por mitógeno ( MAPK ), la cual entra en el núcleo y fosforila varios factores de transcripción nucleares (como Elk1 ).

Estimulación de la síntesis de glucógeno

La síntesis de glucógeno también es estimulada por el receptor de insulina a través de IRS-1. En este caso, es el dominio SH2 de la PI-3 quinasa (PI-3K) el que se une a la tirosina fosforilada (P-Tyr) de IRS-1. Una vez activada, la PI-3K puede convertir el lípido de membrana fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP₂ ₎ en fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato (PIP₃ ₎ . Esto activa indirectamente una proteína quinasa, PKB ( Akt ), mediante fosforilación. La PKB fosforila entonces varias proteínas diana, incluida la glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK-3). La GSK-3 es responsable de fosforilar (y por lo tanto, desactivar) la glucógeno sintasa. Cuando la GSK-3 se fosforila, se desactiva y se impide que desactive la glucógeno sintasa. De esta manera indirecta, la insulina aumenta la síntesis de glucógeno.

Degradación de la insulina

Una vez que una molécula de insulina se ha unido al receptor y ha ejercido su acción, puede ser liberada al medio extracelular o degradada por la célula. La degradación normalmente implica la endocitosis del complejo insulina-receptor, seguida de la acción de la enzima degradadora de insulina . La mayoría de las moléculas de insulina son degradadas por las células hepáticas . Se estima que una molécula típica de insulina se degrada finalmente unos 71 minutos después de su liberación inicial a la circulación. ^{[ 19 ]}

Sistema inmunitario

Además de su función metabólica, los receptores de insulina también se expresan en células inmunitarias, como macrófagos, linfocitos B y linfocitos T. En los linfocitos T, la expresión de los receptores de insulina es indetectable en estado de reposo, pero aumenta tras la activación del receptor de linfocitos T (TCR). De hecho, se ha demostrado que la insulina , administrada exógenamente, promueve la proliferación de linfocitos T in vitro en modelos animales. La señalización del receptor de insulina es importante para maximizar el efecto potencial de los linfocitos T durante la infección e inflamación agudas. ^{[ 20 ]}^{[ 21 ]}

Patología

La principal función de la activación del receptor de insulina es inducir la captación de glucosa. Por esta razón, la "insensibilidad a la insulina", o una disminución en la señalización del receptor de insulina, conduce a la diabetes mellitus tipo 2 : las células son incapaces de captar glucosa, lo que resulta en hiperglucemia (un aumento de la glucosa circulante) y todas las secuelas que conlleva la diabetes.

Los pacientes con resistencia a la insulina pueden presentar acantosis nigricans .

Se han descrito algunos pacientes con mutaciones homocigotas en el gen INSR , que causan el síndrome de Donohue o leprechaunismo. Este trastorno autosómico recesivo produce un receptor de insulina totalmente no funcional. Estos pacientes tienen orejas de implantación baja, a menudo protuberantes, fosas nasales dilatadas, labios engrosados y retraso grave del crecimiento. En la mayoría de los casos, el pronóstico para estos pacientes es extremadamente malo, con la muerte ocurriendo durante el primer año de vida. Otras mutaciones del mismo gen causan el síndrome de Rabson-Mendenhall , menos grave, en el que los pacientes presentan características como dientes anormales, encías hipertróficas y agrandamiento de la glándula pineal . Ambas enfermedades presentan fluctuaciones en el nivel de glucosa : después de una comida, la glucosa es inicialmente muy alta y luego cae rápidamente a niveles anormalmente bajos. ^{[ 22 ]} Otras mutaciones genéticas en el gen del receptor de insulina pueden causar resistencia grave a la insulina. ^{[ 23 ]}

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor de insulina interactúa con

ENPP1 , ^{[ 24 ]}
GRB10 , ^{[ 25 ]}^{[ 26 ]}^{[ 27 ]}^{[ 28 ]}^{[ 29 ]}
GRB7 , ^{[ 30 ]}
IRS1 , ^{[ 31 ]}^{[ 32 ]}
MAD2L1 , ^{[ 33 ]}
PRKCD , ^{[ 34 ]}^{[ 35 ]}
PTPN11 , ^{[ 36 ]}^{[ 37 ]} y
SH2B1 . ^{[ 38 ]}^{[ 39 ]}

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Lecturas adicionales

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Enlaces externos

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