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Análogo de insulina

La eficacia relativa de cada análogo de insulina a lo largo del tiempo [ 1 ] Un análogo de insulina ( también llamado análogo de insulina ) es un tipo de insulina médica que ha ...

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Gráficos que muestran la eficacia relativa de cada análogo de insulina a lo largo del tiempo.
La eficacia relativa de cada análogo de insulina a lo largo del tiempo [ 1 ]

Un análogo de insulina ( también llamado análogo de insulina ) es un tipo de insulina médica que ha sido modificada para alterar sus propiedades farmacocinéticas manteniendo la misma función biológica que la insulina humana . [ 2 ] Estas modificaciones se logran mediante ingeniería genética , [ 3 ] que permite cambios en la secuencia de aminoácidos de la insulina para optimizar sus características de absorción, distribución, metabolismo y excreción ( ADME ). [ 4 ]

Todos los análogos de insulina actúan aumentando la captación de glucosa en los tejidos y reduciendo la producción de glucosa por el hígado . [ 5 ] Se prescriben para afecciones como la diabetes tipo 1 , la diabetes tipo 2 , [ 6 ] la diabetes gestacional y complicaciones relacionadas con la diabetes, como la cetoacidosis diabética . [ 6 ] Además, a veces se administra insulina junto con glucosa para tratar los niveles elevados de potasio en sangre ( hiperpotasemia ). [ 7 ]

Los análogos de insulina se clasifican según su duración de acción . Los análogos de insulina de acción rápida (bolo), como la insulina lispro , la insulina aspart y la insulina glulisina , [ 8 ] se han diseñado para absorberse rápidamente, imitando la respuesta natural de la insulina después de las comidas. Los análogos de insulina de acción prolongada (basal), que incluyen la insulina glargina , la insulina detemir [ 8 ] y la insulina degludec , proporcionan una liberación sostenida de insulina para mantener los niveles basales de glucosa en sangre durante un período prolongado. Estas modificaciones mejoran la predictibilidad de la terapia con insulina y reducen el riesgo de hipoglucemia en comparación con la insulina humana regular. [ 9 ]

Lispro, el primer análogo de insulina, fue aprobado en 1996. [ 10 ] A esto le siguió una afluencia de nuevos análogos con diferentes propiedades farmacocinéticas. El primer análogo de acción prolongada, la insulina glargina, fue aprobado en 2000. La insulina aspart, la insulina glulisina y la insulina detemir fueron aprobadas para 2005. [ 10 ] La segunda ola de análogos de insulina, que incluye la insulina degludec [ 11 ] y la insulina icodec , [ 12 ] comenzó en la década de 2010. [ 13 ] Los análogos de insulina están en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [ 14 ]

Mecanismos de acción

3 modelos de un compuesto químico formados por líneas, flechas y espirales sobre un fondo negro.
Diferentes formas de la estructura de la insulina. Monómero de insulina (a), dímero (b) y hexámero (c).

Los análogos de insulina son proteínas recombinantes que se basan estructuralmente en la insulina humana, pero que han sido modificadas mediante sustituciones o adiciones de aminoácidos para alterar sus propiedades farmacocinéticas. [ 2 ] Estas modificaciones están diseñadas para acelerar o prolongar la absorción subcutánea , manteniendo la función biológica de la insulina en la regulación de los niveles de glucosa en sangre. [ 2 ] La insulina humana nativa, comúnmente denominada insulina regular , [ 15 ] se ensambla naturalmente en hexámeros , que deben disociarse gradualmente en dímeros y luego en monómeros antes de que puedan ser absorbidos en el torrente sanguíneo. [ 2 ] Este proceso da como resultado un inicio de acción retardado , lo que hace que el momento de la administración de insulina sea un factor crítico en el manejo de la diabetes . [ 2 ] [ 8 ]

Los análogos de insulina de acción corta se desarrollan para tener una duración de acción más corta que la insulina regular, [ 2 ] mientras que los análogos de insulina de acción prolongada están diseñados para tener un perfil de acción sin pico y una duración de acción prolongada. [ 2 ] [ 5 ]

De acción corta

Diagrama esquemático de un dodecámero de insulina-glulisina. Los residuos de histidina que coordinan el átomo central de zinc se muestran como varillas, y el átomo de zinc como una esfera azul pálida.
Diagrama de un dodecámero de insulina-glulisina. Los residuos de histidina que coordinan el átomo central de zinc se muestran como varillas, y el átomo de zinc como una esfera azul pálida.

Los análogos de insulina de acción corta son formas modificadas de insulina humana recombinante diseñadas para mejorar la absorción subcutánea y acelerar el control glucémico. [ 5 ] En las formulaciones estándar de insulina, los monómeros de insulina regular se agregan naturalmente en hexámeros, una configuración que retrasa la absorción y prolonga el inicio de la acción. [ 16 ] Antes de entrar en el torrente sanguíneo, estos hexámeros deben disociarse en dímeros y luego en monómeros, lo que ralentiza su disponibilidad para la regulación de la glucosa. [ 17 ] Para abordar esta limitación, se han diseñado análogos de insulina para mantener una configuración monomérica o dimérica, lo que permite una absorción más rápida y reduce el tiempo de inicio a aproximadamente 5 a 15 minutos. [ 16 ] La insulina lispro, la insulina aspart y la insulina glulisina son los análogos de insulina de acción corta más utilizados. [ 4 ] Estas formulaciones son estructuralmente idénticas a la insulina humana, excepto por sustituciones de aminoácidos en una o dos posiciones, que modifican su estabilidad y características de absorción. [ 16 ]

La insulina lispro, aprobada por primera vez en 1996 y comercializada, entre otros nombres, como Humalog, actúa revirtiendo los residuos finales de lisina y prolina en el extremo C-terminal de la cadena B. [ 18 ] Esta modificación no altera la unión al receptor, pero bloquea la formación de dímeros y hexámeros de insulina. [ 18 ] Estudios clínicos han demostrado que el uso de insulina lispro en lugar de insulina regular puede reducir la incidencia de hipoglucemia y mejorar el control glucémico. [ 17 ]

Diagrama que ilustra la fórmula estructural de la insulina aspart. La imagen consiste en una secuencia de aminoácidos representados como óvalos naranjas, etiquetados con sus respectivas abreviaturas de tres letras. La estructura sigue las cadenas A y B de la insulina, con los enlaces disulfuro indicados por líneas de conexión. Se resaltan las modificaciones específicas, como la sustitución de prolina (Pro) en la posición B28 por ácido aspártico (Asp).
Fórmula estructural de la insulina aspart

La insulina aspart, aprobada en 2000 y comercializada bajo el nombre de Novolog, entre otros, tiene efectos comparables a los de la insulina lispro, pero con un menor riesgo de hipoglucemia nocturna. [ 16 ] Actúa sustituyendo una prolina por un ácido aspártico en la posición B28. [ 19 ] La insulina glulisina tiene propiedades casi idénticas a las de los otros dos análogos de acción corta, pero se diferencia en que el aminoácido asparagina en la posición B3 se sustituye por lisina y la lisina en la posición B29 se sustituye por ácido glutámico . [ 20 ] [ 17 ] Fue aprobada en 2004 y se vende bajo el nombre de Apidra. [ 21 ]

Estos análogos de insulina de acción corta desempeñan un papel crucial en el manejo moderno de la diabetes, ya que su rápido inicio y menor duración de acción permiten un control más preciso de la glucosa posprandial. [ 16 ] Al imitar fielmente la secreción endógena de insulina, estos análogos mejoran la estabilidad glucémica, reducen los picos de glucosa en sangre después de las comidas y minimizan el riesgo de episodios de hipoglucemia . [ 17 ] Sus propiedades farmacocinéticas los hacen particularmente beneficiosos para las personas que requieren flexibilidad en el horario de las comidas y para quienes reciben terapia intensiva con insulina. [ 16 ]

De acción prolongada

Los análogos de insulina de acción prolongada están diseñados para proporcionar una cobertura basal continua de insulina durante un máximo de 24 horas, [ 22 ] con la excepción de los análogos de acción ultralarga, que funcionan hasta por una semana. [ 12 ] Estos incluyen la insulina glargina, la insulina detemir, la insulina degludec y la insulina icodec, que han sido modificadas mediante sustituciones de aminoácidos y conjugación de ácidos grasos para alterar su absorción subcutánea y extender su duración de acción. [ 22 ] Una característica clave de los análogos de insulina de acción prolongada es la unión reversible a la albúmina y la formación de dihexámeros, que ralentizan la disociación de la insulina y proporcionan un perfil farmacocinético y farmacodinámico más estable, [ 23 ] reduciendo las fluctuaciones glucémicas y la hipoglucemia nocturna. [ 22 ]

La insulina glargina (100 U/mL), aprobada por primera vez por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en 2000 y comercializada como Lantus, forma agregados de hexámeros mediados por zinc después de la inyección, lo que resulta en una liberación lenta de insulina. [ 24 ] [ 25 ] En 2015, se introdujo una formulación de mayor concentración (300 U/mL), comercializada como Toujeo, que ofrece una cobertura de hasta 36 horas y un menor riesgo de hipoglucemia nocturna. [ 26 ] La insulina detemir, aprobada en 2005 como Levemir, presenta una modificación de ácido graso C14 en la lisina B29, lo que promueve la formación de dihexámeros y la unión a la albúmina durante una duración prolongada. [ 22 ] Si bien es eficaz, la insulina detemir a menudo requiere una dosificación dos veces al día para un control glucémico óptimo. [ 22 ] [ 23 ]

Modelo de relleno espacial de un hexámero de insulina degludec donde el verde lima representa la cadena A, el marrón claro la cadena B y el verde azulado el átomo central de zinc.
Un hexámero de insulina degludec. Las cadenas A son de color verde chartreuse, las cadenas B son de color tostado y el átomo central de zinc es de color verde azulado.

La insulina degludec, comercializada como Tresiba y aprobada en 2015, es una insulina de acción ultralarga con una duración de hasta 42 horas. [ 27 ] Utiliza la formación de multihexámeros y la unión a la albúmina para proporcionar una liberación constante de insulina con menor variabilidad intraindividual y mayor flexibilidad de dosificación. [ 27 ] En comparación con la insulina glargina y detemir, degludec ofrece un menor riesgo de hipoglucemia nocturna y permite intervalos de dosificación de 8 a 40 horas sin comprometer el control glucémico. [ 22 ] Estos avances han mejorado el manejo de la diabetes al proporcionar un control más estable de la glucemia, menos episodios de hipoglucemia y mayor comodidad para los pacientes. [ 22 ]

La insulina icodec es, a partir de 2025, el análogo de insulina más nuevo y de acción más prolongada. [ 28 ] [ 12 ] Tiene una vida media plasmática de más de ocho días, lo que significa que es una insulina de administración semanal. [ 12 ] Fue aprobada en 2024 y es comercializada como Awiqli por Novo Nordisk. [ 28 ] La insulina icodec consta de dos cadenas peptídicas unidas por un puente disulfuro . Contiene una cadena lateral con un diácido graso C20 , que facilita una unión fuerte y reversible a la albúmina. [ 29 ] Además, se introducen tres sustituciones de aminoácidos para mejorar la estabilidad molecular, reducir la unión al receptor de insulina y ralentizar la eliminación. Estas modificaciones contribuyen colectivamente a la vida media prolongada. [ 29 ]

Efectos secundarios

El efecto secundario más común en todos los análogos de insulina es la hipoglucemia [ 30 ] , mientras que en casos más graves, los efectos secundarios pueden incluir hipopotasemia [ 31 ] . Las alergias a la insulina también son una preocupación, aunque no son frecuentes, afectando solo a alrededor del 2% de las personas de alguna forma [ 32 ] . Los análogos de insulina generalmente se consideran seguros durante el embarazo [ 33 ] y muchos se utilizan en el tratamiento de la diabetes gestacional [ 30 ] .

Carcinogenicidad

Todos los análogos de insulina se someten a pruebas de carcinogenicidad debido a la interacción de la insulina con las vías del IGF ( factor de crecimiento similar a la insulina ), [ 34 ] que pueden promover el crecimiento celular anormal y la tumorigénesis . [ 35 ] Las modificaciones estructurales de la insulina siempre conllevan el riesgo de potenciar involuntariamente la señalización del IGF, lo que podría aumentar la actividad mitogénica junto con los efectos farmacológicos previstos. [ 36 ] Se han planteado preocupaciones específicas con respecto al potencial carcinogénico de la insulina glargina, lo que ha motivado varios estudios epidemiológicos para investigar su seguridad. [ 34 ]

Comparación con otras insulinas

NPH

La insulina NPH (Neutral Protamine Hagedorn), o insulina isófana, es una insulina de acción intermedia desarrollada en 1946 para prolongar la actividad de la insulina mediante la adición de protamina , que ralentiza la absorción. [ 37 ] Tiene un inicio de acción de aproximadamente 90 minutos y dura hasta 24 horas, lo que la hace adecuada para su administración una o dos veces al día. [ 38 ] La insulina NPH está disponible como insulina humana recombinante y a veces se premezcla con insulina de acción rápida para el control combinado de la glucosa basal y posprandial. [ 15 ]

Durante la década de 1980, muchas personas experimentaron dificultades al hacer la transición a insulinas de acción intermedia, en particular a las formulaciones NPH de insulinas porcinas y bovinas . [ 39 ] Estos problemas se debieron a la variabilidad en la absorción y al control glucémico inconsistente. [ 39 ] En respuesta, se desarrollaron análogos de insulina basal para proporcionar un perfil de absorción más estable y predecible, [ 40 ] [ 41 ] lo que condujo a una mayor eficacia clínica y un mejor control glucémico. [ 39 ] [ 40 ]

insulinas de origen animal

Las insulinas animales, incluidas la insulina porcina y la bovina, fueron las primeras insulinas utilizadas clínicamente, extraídas del páncreas de animales antes de la disponibilidad de la insulina humana biosintética (insulina humana rDNA). [ 10 ] [ 42 ] La insulina porcina difiere de la insulina humana por un solo aminoácido, mientras que la insulina bovina tiene tres variaciones, [ 43 ] aunque ambas exhiben una actividad similar en el receptor de insulina humano. [ 43 ] [ 44 ] Antes de la introducción de la insulina biosintética, la insulina derivada de tiburón se usaba comúnmente en Japón, y también se descubrió que ciertas insulinas de pescado eran efectivas en humanos. [ 45 ]

Aunque las insulinas no humanas se usaban ampliamente, a veces provocaban reacciones alérgicas, principalmente debido a impurezas y conservantes en las preparaciones de insulina. [ 43 ] Si bien la formación de anticuerpos no neutralizantes era poco frecuente, algunos pacientes experimentaban respuestas inmunitarias que afectaban la eficacia de la insulina. [ 43 ] El desarrollo de la insulina humana biosintética redujo significativamente estos problemas, lo que llevó a su adopción generalizada y a la sustitución en gran medida de la insulina de origen animal en la práctica clínica. [ 10 ]

insulina biosimilar

Un biosimilar es un medicamento biológico que es altamente similar a un biológico de referencia ya aprobado en términos de estructura, actividad biológica, eficacia y seguridad. [ 46 ] Estos medicamentos son moléculas grandes y complejas producidas mediante biotecnología en sistemas vivos, como microorganismos, células vegetales o células animales. [ 47 ] Debido a las diferencias en el proceso de fabricación, los biosimilares no pueden ser copias exactas de los biológicos de referencia, sino que deben demostrar una alta similitud a través de un análisis estructural y funcional exhaustivo. [ 48 ] Los fabricantes están obligados a demostrar que un biosimilar no tiene diferencias clínicamente significativas con respecto a su producto de referencia en cuanto a seguridad, pureza y potencia, lo cual se evalúa a través de estudios farmacocinéticos (PK) y farmacodinámicos (PD), evaluaciones de inmunogenicidad y, si es necesario, estudios clínicos adicionales. [ 48 ] Los biosimilares solo pueden desarrollarse y comercializarse una vez que haya expirado la patente del biológico de referencia original, lo que permite la competencia y una mayor disponibilidad de terapias biológicas. [ 49 ]

La expiración de las patentes de los análogos de insulina de primera generación ha facilitado el desarrollo de insulinas biosimilares, lo que ofrece el potencial de mejorar el acceso global a la insulina. [ 48 ] A pesar del papel esencial de la insulina, aproximadamente la mitad de las personas que la necesitan no tienen acceso a ella debido a los altos costos y la disponibilidad limitada. [ 50 ] Este problema es particularmente pronunciado en los países de bajos ingresos, [ 51 ] donde los factores económicos pueden restringir el uso de tratamientos biológicos como la insulina. [ 52 ] Las insulinas biosimilares, que tienen un plazo de desarrollo más corto de aproximadamente ocho años en comparación con los 12 años de los nuevos fármacos biológicos, proporcionan una alternativa más asequible, con costos de desarrollo que oscilan entre el 10 % y el 20 % de los de los nuevos productos biológicos. [ 53 ] Estos productos podrían ayudar a mejorar el acceso al tratamiento y reducir las disparidades en la disponibilidad de insulina. [ 48 ]

El mercado mundial de medicamentos biológicos, incluida la insulina, creció de 46 mil millones de dólares en 2002 a 390 mil millones de dólares en 2020, lo que representa el 28% del mercado farmacéutico mundial. [ 54 ] En Estados Unidos, los productos biológicos representaron el 43% del gasto en medicamentos, que ascendió a 211 mil millones de dólares en 2019, y se espera que el gasto en biosimilares aumente de 5.2 mil millones de dólares en 2019 a casi 27 mil millones de dólares para 2024. [ 48 ] En Europa, los productos biológicos representaron el 34% del gasto en medicamentos, alcanzando los 78.6 mil millones de dólares en 2021, con un mercado de biosimilares valorado en 8.8 mil millones de dólares. [ 55 ] El mercado mundial de insulina humana se valoró en 22.900 millones de dólares en 2020, mientras que el mercado de insulina biosimilar se situó en 2.300 millones de dólares, con una proyección de crecimiento hasta los 5.600 millones de dólares en 2027. [ 48 ] La introducción de insulinas biosimilares ha aumentado la competencia en el mercado, ofreciendo una alternativa rentable que podría reducir los costes del tratamiento y aliviar la presión sobre los sistemas sanitarios. [ 48 ]

Desde la aprobación de la primera insulina biosimilar, el interés en estos productos ha aumentado. Sin embargo, la incertidumbre sobre su seguridad y eficacia ha ralentizado su adopción entre los profesionales sanitarios. [ 56 ] Los organismos reguladores, como la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA), han establecido vías de aprobación para garantizar que las insulinas biosimilares cumplan con los mismos estándares de calidad, seguridad y eficacia que los productos de referencia. [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ]

Biosimilares disponibles

A partir de 2025, existen tres insulinas biosimilares disponibles comercialmente: insulina glargina-yfgn, insulina glargina-aglr e insulina aspart-szjj. La insulina glargina-yfgn se comercializa bajo el nombre de Semglee y recibió la aprobación de la FDA en julio de 2021, aunque su desarrollo comenzó antes. [ 57 ] La aprobación se otorgó a Mylan , [ 57 ] que se fusionó con otra compañía para formar Viatris en 2020. [ 58 ] La segunda insulina biosimilar aprobada, la insulina glargina-aglr, fue aprobada por la FDA en diciembre de 2021 para ser producida por Lilly bajo el nombre de Rezvoglar. [ 59 ] En febrero de 2025, la FDA aprobó la primera insulina biosimilar de acción corta, la insulina aspart szjj. Es fabricada por Viatris y vendida bajo el nombre de Merilog. [ 60 ]

Cabe destacar que, si bien el nombre de la insulina lispro-aabc, comercializada como Lyumjev por Lilly, es similar al de los biosimilares, no se trata de una insulina biosimilar. La insulina lispro-aabc es simplemente una formulación de acción más rápida de la insulina lispro. [ 61 ]

Modificaciones

Antes de que estuvieran disponibles los análogos recombinantes humanos biosintéticos, la insulina porcina se modificaba químicamente para crear insulina humana. [ 34 ] Estas insulinas semisintéticas se producían alterando las cadenas laterales de aminoácidos en el extremo N y C para modificar las características de absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME). [ 62 ] Novo Nordisk desarrolló uno de estos métodos mediante la conversión enzimática de insulina porcina en insulina humana reemplazando el único aminoácido diferente. [ 43 ] [ 62 ] Las insulinas humana y porcina no modificadas forman naturalmente hexámeros con zinc , lo que requiere la disociación en monómeros antes de unirse a los receptores de insulina. [ 63 ] Esto retrasa la actividad de la insulina cuando se inyecta subcutáneamente, lo que la hace menos eficaz para el control de la glucosa posprandial. [ 64 ]

Se desarrollaron análogos de insulina basal con puntos isoeléctricos alterados , lo que les permite precipitar a pH fisiológico y disolverse lentamente, proporcionando cobertura de insulina hasta por 24 horas. [ 34 ] Algunos, como la insulina detemir, se unen a la albúmina en lugar de a la grasa, prolongando su acción. [ 65 ] Posteriormente se introdujeron insulinas no hexaméricas (monoméricas) para una cobertura más rápida en las comidas, imitando las insulinas monoméricas naturales presentes en ciertas especies animales. [ 63 ] Estos avances en la formulación de insulina permitieron una mayor flexibilidad en el manejo de la diabetes, con análogos de insulina basal que proporcionan niveles estables de insulina de fondo y análogos de acción corta que ofrecen un mejor control de la glucosa posprandial. [ 34 ]

Las insulinas complejas de zinc continuaron usándose para el soporte basal de liberación lenta, cubriendo aproximadamente el 50% de las necesidades diarias de insulina, mientras que la insulina prandial constituía la otra mitad. [ 66 ] El desarrollo de insulinas monoméricas abordó las limitaciones de las formulaciones hexaméricas, asegurando una absorción más rápida y un mejor control glucémico. [ 34 ] A medida que avanzaba la investigación, los análogos de insulina con mayor unión al receptor, mayor duración y mejor estabilidad se convirtieron en el estándar en el tratamiento moderno de la diabetes, reduciendo la variabilidad en los niveles de glucosa y disminuyendo el riesgo de hipoglucemia. [ 10 ]

Historia

Primeras insulinas (1922–1995)

Dos hombres de pie detrás de un perro, fotografía en blanco y negro, circa 1922.
Frederick Banting y Charles Best, los dos hombres que descubrieron la insulina en 1922.

El desarrollo de la terapia con insulina ha progresado significativamente desde principios del siglo XX, comenzando con insulinas derivadas de animales. [ 10 ] En 1922, Frederick Banting y Charles Best utilizaron con éxito extracto de insulina bovina para tratar a humanos por primera vez. [ 67 ] Este avance condujo a la producción comercial de insulina bovina en 1923 por Eli Lilly and Company. [ 10 ] Ese mismo año, Hans Christian Hagedorn fundó el Nordisk Insulinlaboratorium en Dinamarca, que más tarde se convirtió en Novo Nordisk. [ 68 ] En 1926, Nordisk recibió una carta danesa para producir insulina como una entidad sin fines de lucro. [ 69 ] En 1936, los investigadores canadienses DM Scott y AM Fisher desarrollaron una mezcla de insulina de zinc, [ 70 ] que fue licenciada a Novo. Durante este tiempo, Hagedorn descubrió que añadir protamina a la insulina podía prolongar su acción, [ 10 ] [ 71 ] lo que condujo al desarrollo de la insulina NPH (Neutral Protamine Hagedorn) en 1946. [ 71 ] La insulina NPH fue comercializada por Nordisk en 1950. Para 1953, Novo también desarrolló la insulina Lente añadiendo zinc a las insulinas porcina y bovina, lo que dio como resultado una forma de acción más prolongada. [ 72 ]

Un avance significativo en la producción de insulina ocurrió en 1978 cuando Genentech desarrolló la biosíntesis de insulina humana recombinante utilizando bacterias Escherichia coli y tecnología de ADN recombinante. [ 73 ] Esto permitió la producción de insulina idéntica a la producida por el páncreas humano. [ 73 ] En 1981, Novo Nordisk convirtió química y enzimáticamente la insulina porcina en insulina humana. [ 74 ] La insulina humana sintética de Genentech, producida en asociación con Eli Lilly, fue aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos en 1982. [ 75 ] La insulina recombinante biosintética de Lilly, comercializada como Humulin, se introdujo en 1983. En 1985, Axel Ullrich secuenció el receptor de insulina humana, lo que mejoró aún más la comprensión de los mecanismos biológicos de la insulina. [ 76 ] Para 1988, Novo Nordisk produjo insulina humana recombinante sintética, lo que mejoró aún más la disponibilidad y la consistencia de la insulina. [ 10 ]

Desarrollo inicial de análogos (1996–2014)

El desarrollo de análogos de insulina comenzó con Humalog (insulina lispro), un análogo de insulina de acción corta desarrollado por Eli Lilly , que fue aprobado por la FDA en 1996. [ 10 ] Humalog fue diseñado para ser absorbido más rápidamente que la insulina regular, ofreciendo mayor flexibilidad en el horario de las comidas y el control de la glucosa posprandial. [ 18 ] En 2000, Lantus (insulina glargina) fue aprobado por la FDA y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). [ 77 ] Lantus es un análogo de insulina de acción prolongada diseñado para proporcionar un nivel basal constante de insulina durante todo el día, que generalmente dura hasta 24 horas, reduciendo así la necesidad de múltiples inyecciones diarias. [ 24 ] [ 25 ] En 2004, Apidra (insulina glulisina), otro análogo de insulina de acción corta, fue aprobado por Sanofi-Aventis para mejorar el control de la glucosa posprandial. [ 21 ]

En 2005, Levemir (insulina detemir), desarrollada por Novo Nordisk, fue aprobada para uso clínico. [ 22 ] [ 78 ] Levemir es un análogo de insulina de acción prolongada similar a Lantus pero con una duración de acción ligeramente menor. [ 5 ] Proporciona una cobertura de insulina basal estable con un riesgo reducido de hipoglucemia en comparación con las insulinas más antiguas. [ 22 ]

Análogos modernos (2015-presente)

Gráfico que muestra la duración de la liberación de análogos de insulina.
Comparación farmacocinética entre insulinas de uso diario e insulina icodec de uso semanal.

A partir de 2025, muchas empresas están investigando y fabricando nuevos análogos de insulina. Estas insulinas suelen diseñarse para ser de acción ultracorta o de acción ultralarga. [ 79 ] La insulina degludec, un análogo de insulina de acción ultralarga, fue desarrollada por Novo Nordisk y aprobada por la FDA en 2015. [ 22 ] La insulina degludec tiene una duración de acción prolongada, de hasta 42 horas, lo que ofrece mayor flexibilidad en los esquemas de dosificación. [ 22 ]

En marzo de 2024, la insulina icodec fue aprobada para uso médico en Canadá. [ 28 ] Ese mismo mes, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) emitió una opinión favorable, recomendando la concesión de la autorización de comercialización para Awiqli, bajo la cual se comercializa la insulina icodec. [ 80 ] Tras la recomendación del CHMP, la insulina icodec fue aprobada para uso médico en la Unión Europea en mayo de 2024. [ 81 ] La insulina icodec tiene una vida media plasmática de más de ocho días [ 12 ] (en comparación con las 25 horas del análogo de insulina de acción más prolongada anterior, la insulina degludec ), lo que la convierte en una insulina basal de administración semanal. [ 12 ]

Análogos experimentales

La insulina tregopil es una insulina experimental de acción ultrarrápida [ 82 ] que está siendo desarrollada por Biocon . [ 83 ] A diferencia de otros análogos de insulina, está diseñada para ser administrada por vía oral. Ha sido modificada con la unión covalente de una fracción metoxi - trietilenglicol - propionilo en el grupo Lys-β29-amino de la cadena B. [ 84 ] Esta modificación, junto con el uso de caprato de sodio como potenciador de la permeación, permite que la insulina tregopil se absorba a través del tracto gastrointestinal . [ 84 ] Otro análogo oral llamado ORMD-0801 está, a partir de 2025, en desarrollo por Oramed Pharmaceuticals . [ 85 ] [ 86 ] [ 87 ] [ 88 ]

La insulina efsitora alfa es un análogo de insulina experimental desarrollado por Eli Lilly para el tratamiento de la diabetes. En un ensayo clínico de fase II, se observó que su control glucémico y su seguridad eran similares a los de la insulina degludec. [ 89 ] [ 90 ] [ 91 ]

NNC2215 es un análogo de insulina sensible a la glucosa bioingenierizado desarrollado por investigadores de Novo Nordisk. [ 92 ] El fármaco está diseñado para ajustar su actividad en función de los niveles de glucosa en sangre, reduciendo la sensibilidad a la insulina cuando las concentraciones de glucosa son bajas, disminuyendo así el riesgo de hipoglucemia. [ 93 ] También proporciona un control más estable del azúcar en sangre al responder dinámicamente a las fluctuaciones en los niveles de glucosa. Un estudio sobre NNC2215 se publicó en la revista Nature el 16 de octubre de 2024, describiendo su potencial como un avance importante en el tratamiento de la diabetes y el papel de la ingeniería de proteínas en la medicina del futuro. [ 94 ] El desarrollo de insulina sensible a la glucosa ha sido un área de interés en la investigación de la diabetes desde 1979, con el objetivo de abordar las fluctuaciones del azúcar en sangre. [ 95 ] Se han realizado varios intentos previos para crear insulina sensible a la glucosa, con diversos grados de éxito. [ 79 ] [ 96 ]

En la década de 2010, Eli Lilly and Company desarrolló un análogo de insulina basal experimental llamado peglispro (BIL), que mostró un perfil de actividad prolongado y plano con acción hepatopreferencial. Aunque BIL demostró un mejor control glucémico, una menor hipoglucemia nocturna y un menor aumento de peso en comparación con la insulina glargina, se asoció con un aumento de la grasa hepática , los triglicéridos y los niveles de enzimas hepáticas . [ 97 ] Debido a estas preocupaciones y a la incertidumbre sobre la vía regulatoria, Lilly suspendió el desarrollo de BIL en 2015. [ 98 ]

Otros análogos experimentales que se encuentran en desarrollo incluyen LAPS Insulin115, [ 99 ] un análogo ultralargo que está siendo investigado por Hanmi Pharm , y dos análogos orales basales en desarrollo por Novo Nordisk, OI338 y OI320. [ 100 ] [ 79 ]

Resumen de aprobación

Desde 1996, se han aprobado siete análogos de insulina novedosos. Se han desarrollado tres análogos de acción corta y cuatro de acción prolongada, además de una modificación de lispro de acción corta. [ 61 ] Desde 2021, se han aprobado tres biosimilares de insulina, dos de los cuales son de acción prolongada [ 59 ] y uno de acción corta. [ 60 ]

  • 1996: Se aprueba la insulina lispro , fabricada originalmente por Eli Lilly and Company. [ 10 ]
  • 2000: Se aprueba la insulina aspart , creada por Novo Nordisk. [ 30 ]
  • 2000: Se aprueba la insulina glargina , desarrollada por Sanofi-Aventis. [ 77 ]
  • 2004: Se aprueba la insulina glulisina , también desarrollada por Sanofi-Aventis. [ 21 ]
  • 2005: La insulina detemir , formulada por Novo Nordisk, recibe la aprobación. [ 101 ] [ 78 ]
  • 2015: Se aprueba la insulina degludec, creada por Novo Nordisk. [ 22 ]
  • 2020: Se aprueba la insulina lispro-aabc , una formulación de insulina lispro de acción más rápida creada por Eli Lilly and Company. [ 61 ]
  • 2021: Se aprueba la insulina glargina-yfgn , el primer biosimilar de insulina aprobado, producido por Viatris. [ 57 ]
  • 2021: Se aprueba la insulina glargina-aglr , un biosimilar producido por Eli Lilly and Company. [ 59 ]
  • 2024: La insulina icodec , el análogo más reciente disponible comercialmente de Novo Nordisk, recibe la aprobación. [ 80 ]
  • 2025: Se aprueba la insulina aspart-szjj , el primer biosimilar de acción corta, creado por Viatris. [ 60 ]

Descripción general de los análogos no aprobados

Se están desarrollando numerosos análogos de insulina experimentales para mejorar el tratamiento de la diabetes. Entre ellos se incluyen nuevos tipos inyectables y formulaciones orales. La insulina oral se está estudiando como una forma de evitar las inyecciones y lograr una administración más similar a la de la insulina natural.

Investigación

La Agencia Canadiense de Medicamentos y Tecnologías Sanitarias (CADTH) realizó en 2008 una comparación de análogos de insulina e insulina humana biosintética, concluyendo que los análogos de insulina no demostraron diferencias clínicamente significativas en términos de control glucémico o perfiles de reacciones adversas. [ 102 ]

Eficacia comparativa

Un metaanálisis realizado en 2007 y actualizado en 2020 por la Colaboración Cochrane internacional , que revisó numerosos ensayos controlados aleatorizados , halló que el tratamiento con insulinas glargina y detemir resultó en menos casos de hipoglucemia en comparación con la insulina NPH. Además, el tratamiento con detemir se asoció con una reducción en la frecuencia de hipoglucemia grave. Sin embargo, la revisión reconoció limitaciones, como el uso de objetivos bajos de glucosa y hemoglobina glicosilada (HbA1c) , lo que podría afectar la generalización de estos hallazgos a la práctica clínica habitual.

En 2007, un informe del Instituto Alemán para la Calidad y la Rentabilidad en el Sector de la Atención Sanitaria (IQWiG) concluyó que no existían pruebas suficientes para respaldar la superioridad de los análogos de insulina de acción rápida sobre la insulina humana sintética para el tratamiento de pacientes adultos con diabetes tipo 1. [ 103 ] Muchos de los estudios revisados ​​fueron criticados por ser demasiado pequeños para proporcionar resultados estadísticamente fiables y, en particular, ninguno fue ciego. [ 103 ]

Véase también

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