Interleucina 11

La interleucina 11 (IL-11 o factor inhibidor de la adipogénesis ^{[ 5 ]} ) es una proteína que en humanos está codificada por el gen IL11 . ^{[ 6 ]}

La IL-11 es una citocina que se aisló por primera vez en 1990 de células estromales similares a fibrocitos derivadas de la médula ósea . Inicialmente se pensó que era importante para la hematopoyesis , especialmente para la maduración de los megacariocitos , ^{[ 7 ]} pero posteriormente se demostró que era redundante para las plaquetas y para otros tipos de células sanguíneas, tanto en ratones como en humanos. ^{[ 8 ] [ 9 ]} Se desarrolló como una proteína recombinante (rhIL-11) como el fármaco oprelvekin .

El gen humano IL-11 , compuesto por 5 exones y 4 intrones , se localiza en ^el cromosoma 19 [ ^{6 ]} y codifica una proteína de 23 kDa. La IL-11 pertenece a la familia de citocinas tipo IL-6 , que se distinguen por el uso del correceptor común gp130 . La especificidad de la señal la proporciona la subunidad IL-11Rα, que se expresa en altos niveles en fibroblastos y otras células estromales , pero no en células inmunitarias, a diferencia de los receptores IL-6, que se expresan en niveles máximos en células inmunitarias y en niveles bajos en células estromales ^{[ 10 ] .}

La transducción de señales se inicia tras la unión de IL-11 a IL-11Rα y gp130 , facilitando la formación de estructuras de orden superior que involucran dímeros de complejos gp130:Il-11:Il11RA. En algunos casos, en células derivadas de epitelio y líneas celulares cancerosas, esto permite la activación de las quinasas Janus (JAK) asociadas a gp130 y actividades transcripcionales posteriores mediadas por STAT. ^{[ 11 ]} En otros casos, en células estromales, IL-11 activa la señalización no canónica dependiente de MAPK /ERK para iniciar la regulación positiva postranscripcional de subconjuntos específicos de transcritos en ausencia de un efecto sobre la transcripción. ^{[ 10 ]} En los fibroblastos, la IL-11 impulsa un bucle autocrino dependiente de ERK de síntesis de proteínas fibrogénicas que se encuentra en un nexo de señalización fibrótica y es necesario para la actividad profibrótica de TGFB1 , PDGF , endotelina1 , angiotensina y muchos otros factores profibróticos. ^{[ 10 ]} La IL-11 también se ha descrito en varios aspectos de la regeneración tisular, predominantemente en especies regenerativas como el pez cebra o el ajolote . ^{[ 12 ] [ 13 ]} Aquí, la activación de STAT3 por IL-11 es obligatoria para permitir la regeneración y para prevenir la remodelación fibrótica inducida por lesiones y la formación de cicatrices. ^{[ 14 ]}

Se ha considerado que la IL-11, mediante su unión al receptor transmembrana IL-11Rα y la consiguiente activación de las vías de señalización posteriores, regula la adipogénesis , la osteoclastogénesis , la neurogénesis y la maduración plaquetaria . ^{[ 15 ]} Más recientemente, se ha descubierto que la sobreexpresión de IL-11 se asocia con diversos tipos de cáncer y podría establecer un vínculo entre la inflamación y el cáncer. ^{[ 15 ]}

Se ha demostrado que la IL-11 mejora la recuperación plaquetaria tras la trombocitopenia inducida por quimioterapia , induce proteínas de fase aguda , modula las respuestas antígeno-anticuerpo y participa en la regulación de la proliferación y diferenciación de las células óseas . La IL-11 provoca resorción ósea. Estimula el crecimiento de ciertos linfocitos y, en el modelo murino , estimula un aumento del grosor cortical y la resistencia de los huesos largos. Además de tener propiedades linfopoyéticas/ hematopoyéticas y osteotróficas, tiene funciones en muchos otros tejidos, incluidos el cerebro, el intestino, los testículos, los riñones y los huesos. ^{[ 16 ]}

Como molécula de señalización, la interleucina 11 tiene diversas funciones asociadas a su receptor, el receptor alfa de interleucina 11; tales funciones incluyen la placentación y, en cierta medida, la decidualización . ^{[ 17 ]} La IL11 tiene un papel durante la implantación del blastocisto en el endometrio uterino ; a medida que el blastocisto se incrusta dentro del endometrio, los trofoblastos extravellosos invaden las arterias espirales maternas para la estabilidad y la transferencia de elementos de soporte vital a través de los sistemas circulatorios materno y fetal. Este proceso está altamente regulado debido a las consecuencias perjudiciales que pueden surgir de las aberraciones del proceso de placentación: una infiltración deficiente de trofoblastos puede resultar en preeclampsia , mientras que los trofoblastos gravemente invasivos pueden resolverse en placenta accreta , increta o percreta; todos defectos que muy probablemente resultarían en la muerte temprana del embrión y/o efectos negativos en la madre. ^{[ 17 ]} La IL11 está presente en la decidua y las vellosidades coriónicas para regular el grado de implantación de la placenta; estas regulaciones garantizan el bienestar materno y el crecimiento y la supervivencia del feto. Se ha desarrollado un modelo murino knockout para este gen en particular, con estudios iniciales que involucran el papel de la IL11 en patologías óseas, pero que posteriormente han avanzado hacia la investigación de la fertilidad; investigaciones posteriores utilizan tejido endometrial y gestacional humano. ^{[ 17 ] [ 18 ]}

Una forma recombinante de IL-11, la oprelvekin , es una proteína terapéutica utilizada para la prevención de la trombocitopenia grave en pacientes con cáncer. ^{[ 19 ] [ 20 ]}

Como la sobreexpresión de IL-11 está asociada con varios tipos de cáncer , la inhibición de su vía de señalización puede ser útil en el tratamiento del cáncer, ^{[ 21 ]} y también se ha investigado por su potencial capacidad para ralentizar el envejecimiento . ^{[ 22 ] [ 23 ]}

El factor de crecimiento transformante β1 (TGFβ1), mediante la regulación positiva de la IL-11, estimula la producción de colágeno y es importante en la cicatrización de heridas . Sin embargo, la desregulación del TGFβ1 y de la IL-11, que actúa en la vía de señalización, se asocia con enfermedades fibróticas ; por lo tanto, la inhibición de la IL-11 podría ser útil en el tratamiento de la fibrosis. ^{[ 10 ]} Esta citocina promueve el reclutamiento de fibroblastos inmunosupresores asociados al cáncer en los tumores y facilita la quimiorresistencia . ^{[ 24 ]}

También se está investigando como una forma de permitir la regeneración del tejido renal dañado por la diabetes . ^{[ 25 ]}

• Agente trombopoyético
• Genética del envejecimiento