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Interleucina 13

La interleucina 13 ( IL-13 ) y su homóloga interleucina-4 son proteínas de señalización de los sistemas inmunitarios adaptativos de los vertebrados. Son citocinas inmunorregulad...

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La interleucina 13 ( IL-13 ) y su homóloga interleucina-4 son proteínas de señalización de los sistemas inmunitarios adaptativos de los vertebrados. Son citocinas inmunorreguladoras pertenecientes a la familia de citocinas de tipo 2, producidas principalmente por células T helper 2 (Th2) activadas , así como por células linfoides innatas de tipo 2 (ILC2), células T asesinas naturales , mastocitos , basófilos , eosinófilos y nuocitos durante las respuestas inmunitarias de tipo 2. [ 4 ] Las respuestas inmunitarias de tipo 2 son esenciales para la defensa contra parásitos extracelulares grandes como los helmintos , al promover la maduración de las células B, el cambio de clase de inmunoglobulina E (IgE) , el reclutamiento de eosinófilos, la producción de moco y la polarización alternativa (M2) de macrófagos que suprime la inflamación excesiva y apoya la reparación tisular. [ 5 ] La interleucina-13 es un regulador central en la síntesis de IgE, la hiperplasia de células caliciformes, la hipersecreción de moco, la hiperreactividad de las vías respiratorias, la fibrosis y la regulación positiva de la quitinasa. [ 4 ] Es un mediador de la inflamación alérgica y de diferentes enfermedades, incluyendo el asma , [ 4 ] y la dermatitis atópica . [ 6 ]

Estructura

La IL-13 humana está codificada por el gen IL13 . [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] La IL-13 se clonó por primera vez en 1993 y se localiza en el cromosoma 5q31.1 con una longitud de 1,4 kb. [ 7 ] Tiene una masa de 13 kDa y se pliega en 4 haces de hélices alfa. [ 4 ] Las características estructurales secundarias de la IL-13 son similares a las de la interleucina 4 (IL-4); sin embargo, solo tiene un 25 % de identidad de secuencia con la IL-4 y es capaz de señalización independiente de la IL-4. [ 4 ] [ 7 ] [ 10 ]

Funciones

La IL-13 tiene efectos sobre las células inmunitarias similares a los de la citocina IL-4, estrechamente relacionada . [ 7 ] Sin embargo, se sospecha que la IL-13 es el mediador central de los cambios fisiológicos inducidos por la inflamación alérgica en muchos tejidos. [ 7 ]

Aunque la IL-13 se asocia principalmente con la inducción de enfermedades de las vías respiratorias, también posee propiedades antiinflamatorias . [ 7 ] La IL-13 induce una clase de enzimas degradadoras de proteínas, conocidas como metaloproteinasas de matriz (MMP), en las vías respiratorias. [ 7 ] Estas enzimas son necesarias para inducir la migración de células inflamatorias parenquimatosas hacia la luz de las vías respiratorias, donde posteriormente son eliminadas. [ 7 ] Entre otros factores, la IL-13 induce estas MMP como parte de un mecanismo que protege contra la inflamación alérgica excesiva que predispone a la asfixia . [ 7 ]

Se sabe que la IL-13 induce cambios en las células hematopoyéticas , pero estos efectos son probablemente menos importantes que los de la IL-4. [ 7 ] Además, la IL-13 puede inducir la secreción de inmunoglobulina E (IgE) de las células B humanas activadas . [ 7 ] [ 4 ] La eliminación de IL-13 en ratones no afecta significativamente ni el desarrollo de células Th2 ni las respuestas de IgE antígeno-específicas inducidas por alérgenos potentes . [ 7 ] En comparación, la eliminación de IL-4 desactiva estas respuestas. Por lo tanto, más que una citocina linfoide, la IL-13 actúa de manera más prominente como un puente molecular que une la célula inflamatoria alérgica con las células no inmunes en contacto con ella, alterando así la función fisiológica. [ 7 ]

La señalización de IL-13 comienza a través de un receptor multisubunitario compartido con IL-4. [ 4 ] Este receptor es un complejo receptor heterodimérico que consta del receptor alfa de IL-4 (IL-4Rα) y el receptor alfa de interleucina-13 (IL-13R1). [ 4 ] La alta afinidad de IL-13 por IL-13R1 conduce a la formación de su enlace, lo que aumenta aún más la probabilidad de formación de un heterodímero con IL-4R1 y la producción del receptor de IL-4 tipo 2. La heterodimerización activa tanto STAT6 como IRS. [ 4 ] La señalización de STAT6 es importante en el inicio de la respuesta alérgica. [ 4 ] La mayoría de los efectos biológicos de IL-13, como los de IL-4, están vinculados a un único factor de transcripción , el transductor de señal y activador de la transcripción 6 ( STAT6 ). [ 4 ] La interleucina-13 y sus receptores asociados con la subunidad α del receptor de IL-4 (IL-4Rα) permiten la activación posterior de STAT6. [ 11 ] Las proteínas quinasas Janus JAK en el extremo citoplasmático de los receptores permiten la fosforilación de STAT6, que luego forma un homodímero activado y es transportado al núcleo. [ 11 ] Una vez en el núcleo, la molécula heterodimérica STAT6 regula la expresión génica de tipos celulares críticos para el equilibrio entre la defensa inmune del huésped y las respuestas inflamatorias alérgicas como el desarrollo de Th2. [ 11 ] Esto puede ser resultado de una reacción alérgica provocada al enfrentarse a un gen Ala. La IL-13 también se une a otro receptor conocido como IL-13Rα2. [ 12 ] IL-13Rα2 (que se denomina receptor señuelo) se deriva de las células Th2 y es una citocina reguladora inmune pleiotrópica. [ 12 ] La IL-13 tiene mayor afinidad (50 veces) por la IL-13Rα2 que por la IL-13Ra1. [ 12 ] La subunidad IL-13Rα2 se une solo a la IL-13 y existe en formas tanto unidas a la membrana como solubles en ratones. [ 12 ] No se ha detectado una forma soluble de IL-13Rα2 en sujetos humanos. [ 12 ] Estudios de pulmones de ratones transgénicos IL-13 con loci nulos de IL-13Rα2 indicaron que la deficiencia de IL-13Rα2 aumentó significativamente la inflamación y remodelación pulmonar inducida por IL-13 u ovoalbúmina. [ 12 ] La mayoría de las células normales, como las células inmunitarias o las células endoteliales, expresan niveles muy bajos o indetectables de receptores de IL-13.[ 12 ] Las investigaciones han demostrado que la expresión en la superficie celular de IL-13Rα2 en fibroblastos de las vías respiratorias asmáticas humanas se redujo en comparación con la expresión en fibroblastos de las vías respiratorias de control normales. [ 12 ] Esto apoyó la hipótesis de que IL-13Rα2 es un regulador negativo de la respuesta inducida por IL-13 e ilustró una producción significativamente reducida de TGF-β1 y la deposición de colágeno en los pulmones de ratones. [ 12 ]

La interleucina-13 tiene un papel crítico en la metaplasia de células caliciformes . [ 13 ] Las células caliciformes están llenas de mucina (MUC). [ 13 ] MUC5AC La mucina 5AC es un producto de mucina similar a un gel de las células caliciformes. [ 13 ] La interleucina-13 induce la diferenciación de las células caliciformes y permite la producción de MUC5AC en el epitelio traqueal. [ 13 ] La 15-lipoxigenasa-1 (15LO1), que es una enzima en el metabolismo de los ácidos grasos, y su metabolito, 15-HETE, se expresan en gran medida en el asma (lo que lleva a la sobreexpresión de MUC5AC) y son inducidos por IL-13 en las células epiteliales de las vías respiratorias humanas. Con el aumento del número de células caliciformes, hay una producción excesiva de moco dentro de los bronquios. [ 13 ] Las consecuencias funcionales de los cambios en el almacenamiento y la secreción de MUC contribuyen a los mecanismos fisiopatológicos de diversas anomalías clínicas en pacientes asmáticos, incluyendo la producción de esputo, el estrechamiento de las vías respiratorias, la exacerbación y la pérdida acelerada de la función pulmonar. [ 13 ]

Además, se ha demostrado que la IL-13 induce un potente programa fibrogénico durante el curso de diversas enfermedades caracterizadas por niveles elevados de citocinas de tipo 2, como la esquistosomiasis crónica y la dermatitis atópica, entre otras. Se ha sugerido que este programa fibrogénico depende críticamente de la señalización directa de la IL-13 a través del receptor IL-4Rα en los fibroblastos PDGFRβ+. [ 14 ]

Evolución

La IL-13 está estrechamente relacionada con la IL - 4 , y ambas estimulan la inmunidad de tipo 2. [ 15 ] También se han encontrado genes de esta familia en peces, tanto en peces óseos [ 16 ] [ 17 ] como en peces cartilaginosos; [ 18 ] debido a que en ese nivel evolutivo no se pueden distinguir como IL-4 o IL-13, se les ha denominado IL-4/13. [ 17 ]

Importancia clínica

La IL-13 induce específicamente cambios fisiológicos en los órganos parasitados que son necesarios para expulsar los organismos causantes o sus productos. Por ejemplo, la expulsión del intestino de diversos helmintos de ratón requiere IL-13 secretada por las células Th2. La IL-13 induce varios cambios en el intestino que crean un ambiente hostil para el parásito, incluyendo contracciones aumentadas e hipersecreción de glicoproteínas por parte de las células epiteliales intestinales , lo que finalmente conduce al desprendimiento del organismo de la pared intestinal y su eliminación. [ 19 ]

Los huevos del parásito Schistosoma mansoni pueden alojarse en diversos órganos, como la pared intestinal, el hígado, los pulmones e incluso el sistema nervioso central, induciendo la formación de granulomas bajo el control de la IL-13. Sin embargo, en estos casos, el resultado final es daño orgánico y, a menudo, una enfermedad grave o incluso mortal, en lugar de la resolución de la infección. Un concepto emergente sugiere que la IL-13 podría antagonizar las respuestas Th1 necesarias para resolver las infecciones intracelulares . En este contexto de desregulación inmunitaria, caracterizado por el reclutamiento de un número anormalmente elevado de células Th2, la IL-13 inhibe la capacidad de las células inmunitarias del huésped para destruir los patógenos intracelulares .

Se ha demostrado que la expresión de IL-13 está aumentada en el líquido de lavado broncoalveolar (LBA) y en las células de pacientes con asma leve atópica después de la provocación con alérgenos. [ 20 ] Los estudios de asociación de todo el genoma han identificado múltiples polimorfismos de IL-13 y genes que codifican los receptores de IL-13 como asociados con la susceptibilidad al asma, la hiperreactividad bronquial y el aumento de los niveles de IgE. [ 20 ] La sobreexpresión de IL-13 induce muchas características de la enfermedad pulmonar alérgica , incluyendo hiperreactividad de las vías respiratorias, metaplasia de células caliciformes , hipersecreción de moco y remodelación de las vías respiratorias que contribuyen a la obstrucción de las vías respiratorias. [ 21 ] Estudios en ratones demostraron que la IL-13 era necesaria y suficiente para generar respuestas Th2 similares al asma en el pulmón del ratón. [ 4 ] La IL-13 se sobreexpresa principalmente en el esputo, la submucosa bronquial, la sangre periférica y los mastocitos en el haz de músculo liso de las vías respiratorias. [ 4 ] La IL-4 contribuye a estos cambios fisiológicos, pero es menos importante que la IL-13. La IL-13 también induce la secreción de quimiocinas que son necesarias para el reclutamiento de células efectoras alérgicas al pulmón. Estudios de ratones transgénicos STAT6 sugieren la posibilidad de que la señalización de IL-13 que ocurre solo a través del epitelio de las vías respiratorias sea necesaria para la mayoría de estos efectos. Si bien ningún estudio ha implicado directamente a la IL-13 en el control de enfermedades humanas, se ha demostrado que muchos polimorfismos en el gen IL-13 confieren un mayor riesgo de enfermedades respiratorias atópicas como el asma . [ 19 ] En un estudio realizado con un modelo de ratones knockout para el asma, se encontró que la resistencia al aire, la producción de moco y la inducción de mediadores profibrógenos dependían únicamente de la presencia de IL-13R1 y no de IL-13Rα2. [ 4 ] Estudios en ratones transgénicos in vivo demuestran que la sobreexpresión pulmonar de IL-13 induce fibrosis subepitelial de las vías respiratorias. [ 4 ] La IL-13 es el efector dominante en los modelos de fibrosis por toxinas, infecciones, alergias y bronquiolitis obliterante postrasplante. [ 4 ]

Otras investigaciones sugieren que la IL-13 es responsable de la promoción de la supervivencia y la migración de las células epiteliales, la producción de óxido nítrico sintasa inducible por las células epiteliales de las vías respiratorias, la activación de los macrófagos, la permeabilidad de las células epiteliales y la transformación de los fibroblastos de las vías respiratorias en miofibroblastos, lo que conduce a la deposición de colágeno. [ 20 ] Esta deposición influye posteriormente en la remodelación de las vías respiratorias en pacientes asmáticos. [ 20 ]

Además de su papel bien establecido en las enfermedades respiratorias, la IL-13 también participa en los procesos antiinflamatorios de otros órganos. Suprime los mediadores proinflamatorios y está involucrada en la reparación de heridas después de una lesión. [ 22 ] En la diabetes tipo I , la IL-13 antagonizó las agresiones citotóxicas a las células β pancreáticas potenciadas por la IL-6 . [ 23 ] En un modelo de ratón de lesión hepática inducida por paracetamol, la IL-4 /IL-13 mediada por eosinófilos ejerció una función hepatoprotectora. [ 24 ] En la hepatitis alcohólica grave, un nivel plasmático bajo de IL-13 es un predictor de mortalidad a corto plazo (90 días). [ 25 ] Sin embargo, a diferencia de sus efectos beneficiosos a corto plazo en situaciones agudas, el aumento crónico de IL-13 contribuye al desarrollo de fibrosis y cirrosis . [ 26 ]

Dupilumab es un anticuerpo monoclonal modulador de IL-13 e IL-4 que actúa sobre el receptor común de IL-4 e IL-13, IL4Rα . [ 27 ] Dado que IL-4 e IL-13 tienen actividades biológicas similares, dupilumab podría ser un tratamiento eficaz para pacientes asmáticos. [ 27 ] Cendakimab también es un anticuerpo monoclonal dirigido al receptor de IL-13. [ 28 ]

Véase también

Referencias

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