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Interleucina 15

La interleucina-15 (IL-15) es una proteína codificada en humanos por el gen IL15 . Es una citocina inflamatoria con similitud estructural a la interleucina-2 (IL-2). Al igual qu...

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La interleucina-15 (IL-15) es una proteína codificada en humanos por el gen IL15 . Es una citocina inflamatoria con similitud estructural a la interleucina-2 (IL-2). Al igual que la IL-2, la IL-15 se une a un complejo formado por la cadena beta del receptor IL-2/IL-15 ( CD122 ) y la cadena gamma común (gamma-C, CD132), y transmite señales a través de él. La IL-15 es secretada por fagocitos mononucleares (y otras células) tras la infección viral . Esta citocina induce la proliferación de células asesinas naturales (NK), células del sistema inmunitario innato cuya función principal es eliminar las células infectadas por virus.

Expresión

La IL-15 fue descubierta en 1994 por dos laboratorios diferentes y caracterizada como factor de crecimiento de células T. [ 5 ] Junto con la interleucina-2 ( IL-2 ), la interleucina-4 ( IL-4 ), la interleucina-7 ( IL-7 ), la interleucina-9 ( IL-9 ), el factor estimulante de colonias de granulocitos ( G-CSF ) y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos ( GM-CSF ), la IL-15 pertenece a la familia de citocinas con haz de cuatro hélices α . [ 6 ]

La IL-15 se expresa constitutivamente en un gran número de tipos celulares y tejidos , incluyendo monocitos , macrófagos , células dendríticas ( CD ), queratinocitos , fibroblastos , miocitos , células nerviosas y células madre mesenquimales . [ 7 ] [ 8 ] Como citocina pleiotrópica, desempeña un papel importante en la inmunidad innata y adaptativa . [ 9 ]

Gene

Figura 1. La IL-15 es una glicoproteína de 14-15 kDa codificada por la región de 34 kb del cromosoma 4q31 y por la región central del cromosoma 8 en ratones. El gen humano de la IL-15 comprende nueve exones (1-8 y 4A) y ocho intrones, cuatro de los cuales (exones 5 a 8) codifican la proteína madura.
Figura 2. La isoforma identificada originalmente, con un péptido señal largo de 48 aminoácidos (IL-15 LSP), constaba de una región no traducida 5' (UTR) de 316 pb, una secuencia codificante de 486 pb y una región UTR 3' de 400 pb en el extremo C-terminal. La otra isoforma (IL-15 SSP) tiene un péptido señal corto de 21 aminoácidos codificado por los exones 4A y 5. Ambas isoformas compartían 11 aminoácidos entre las secuencias señal de los péptidos líderes.

La IL-15 es una glicoproteína de 14–15 kDa codificada por la región de 34 kb del cromosoma 4q31 en humanos y en la región central del cromosoma 8 en ratones . [ 10 ] El gen humano de la IL-15 comprende nueve exones (1–8 y 4A) y ocho intrones , cuatro de los cuales (exones 5 a 8) codifican la proteína madura (Figura 1). [ 11 ]

Se han descrito dos variantes de transcripción de empalme alternativo de este gen que codifican la misma proteína . [ 12 ] La isoforma identificada originalmente, con un péptido señal largo de 48 aminoácidos (IL-15 LSP), constaba de una región 5'-no traducida (UTR) de 316 pb, una secuencia codificante de 486 pb y la región 3'-UTR de 400 pb del extremo C. La otra isoforma (IL-15 SSP) tiene un péptido señal corto de 21 aminoácidos codificado por los exones 4A y 5. [ 11 ] Ambas isoformas compartían 11 aminoácidos entre las secuencias señal del extremo N. [ 13 ] Aunque ambas isoformas producen la misma proteína madura, difieren en su tráfico celular . [ 11 ] La isoforma IL-15 LSP se identificó en el aparato de Golgi [GC], endosomas tempranos y en el retículo endoplasmático (ER). Existe en dos formas: secretada y unida a la membrana, particularmente en las células dendríticas . Por otro lado, la isoforma IL-15 SSP no se secreta y parece estar restringida al citoplasma y al núcleo , donde desempeña un papel importante en la regulación del ciclo celular . [ 11 ]

Se ha demostrado que en ratones se generan dos isoformas de ARNm de IL-15 mediante empalme alternativo . La isoforma que presentaba un exón 5 alternativo con otro sitio de empalme 3' mostró una alta eficiencia de traducción , y el producto carece de dominios hidrofóbicos en la secuencia señal del extremo N-terminal. Esto sugiere que la proteína derivada de esta isoforma se localiza intracelularmente. La otra isoforma, con el exón 5 normal, generada por el empalme integral del exón 5 alternativo, podría liberarse extracelularmente. [ 14 ]

Aunque el ARNm de IL-15 se puede encontrar en muchas células y tejidos , incluyendo mastocitos , células cancerosas o fibroblastos , esta citocina se produce como proteína madura principalmente por células dendríticas , monocitos y macrófagos . Esta discrepancia entre la amplia presencia del ARNm de IL-15 y la producción limitada de proteína podría explicarse por la presencia de doce codones de iniciación río arriba en humanos y cinco en ratones, que pueden reprimir la traducción del ARNm de IL-15. El ARNm inactivo traslacionalmente se almacena dentro de la célula y puede inducirse mediante una señal específica. [ 15 ] La expresión de IL-15 puede ser estimulada por citocinas como GM-CSF , ARNm de doble cadena , oligonucleótidos CpG no metilados, lipopolisacárido (LPS) a través de receptores tipo Toll (TLR), interferón gamma ( IFN-γ ) o después de la infección de monocitos por virus del herpes , Mycobacterium tuberculosis y Candida albicans (Figura 2). [ 16 ]

Señalización

Figura 3. El principal mecanismo de señalización de IL-15 es la transpresentación, mediada por el complejo IL-15/IL-15Rα unido a la membrana. La vía de señalización de IL-15 comienza con la unión al receptor IL-15Rα, seguida de su presentación a las células circundantes que poseen el complejo IL-15Rβγc en su superficie celular.
Figura 4. La IL-15 se une al receptor IL-15Rα con afinidad (Ka = 1,10 11 /M). También puede unirse al complejo de señalización IL-15Rβγc con menor afinidad (Ka = 1,10 9 /M).
Figura 5. La vía de señalización de IL-15 comienza con la unión al receptor IL-15Rα, con la posterior presentación a las células circundantes que portan el complejo IL-15Rβγc en su superficie celular. Tras la unión, la subunidad IL-15β activa la Janus quinasa 1 (Jak1) y la subunidad γc de la Janus quinasa 3 (Jak3), lo que conduce a la fosforilación y activación del transductor de señal y activador de la transcripción 3 (STAT3) y STAT5. Debido a que IL-2 e IL-15 comparten subunidades de receptores, ambas citocinas tienen efectos posteriores similares, incluyendo la inducción de la vía de la quinasa del linfoma de células B (Bcl-2), la vía de la MAP (proteína quinasa activada por mitógeno) y la fosforilación de las quinasas Lck (tirosina quinasa de proteína activada por linfocitos) y Syk (tirosina quinasa del bazo), lo que conduce a la proliferación y maduración celular.
Figura 6. El segundo mecanismo de acción de la IL-15 es la presentación en cis, en la que la IL-15 es presentada por el receptor IL-15Rα al complejo de señalización 15Rβγc en la misma célula. Este mecanismo está mediado por la flexibilidad del extremo C-terminal, la cual está determinada por un conector de 32 aminoácidos y/o una región PT de 74 aminoácidos.

El mecanismo predominante de acción de la IL-15 parece ser la señalización yuxtacrina o también determinada como contacto célula a célula. También incluye la señalización intracrina e inversa. La IL-15 se caracterizó inicialmente como una molécula soluble. Posteriormente se demostró que la IL-15 también existe como una forma unida a la membrana, que representa la forma principal de la proteína IL-15 . En su forma unida a la membrana, puede unirse directamente a la membrana celular o ser presentada por el receptor IL-15Rα . [ 15 ]

El principal mecanismo de señalización de IL-15 es la trans-presentación, mediada por el complejo unido a la membrana IL-15/IL-15Rα (Figura 3). [ 17 ] La IL-15 se une al receptor IL-15Rα solo con una afinidad de K a = 1,10 11 /M. También puede unirse al complejo de señalización IL-15Rβγ c con menor afinidad ( K a = 1,10 9 /M) (Figura 4). [ 9 ]

La vía de señalización de IL-15 comienza con la unión al receptor IL-15Rα, con la posterior presentación a las células circundantes que portan el complejo IL-15Rβγc en su superficie celular. Tras la unión, la subunidad IL-15β activa la Janus quinasa 1 ( Jak1 ) y la subunidad γc de la Janus quinasa 3 ( Jak3 ), lo que conduce a la fosforilación y activación del transductor de señal y activador de la transcripción 3 ( STAT3 ) y STAT5 . [ 18 ] Debido a que IL-2 e IL-15 comparten subunidades de receptores , ambas citocinas tienen efectos posteriores similares, incluyendo la inducción de Bcl-2 , la vía de la MAP ( proteína quinasa activada por mitógeno ) y la fosforilación de las quinasas Lck (tirosina quinasa de proteína activada por linfocitos) y Syk (tirosina quinasa del bazo), lo que conduce a la proliferación y maduración celular (Figura 5). [ 9 ] [ 19 ]

En los mastocitos , se ha descubierto que la vía de señalización del IL-15R incluye Jak2 y STAT5 en lugar de Jak1/3 y STAT3/5. Las proteínas STAT fosforiladas forman factores de transcripción y activan la transcripción de los genes apropiados. La cadena β del IL-15R recluta y activa las tirosina quinasas de la familia Src, incluidas Lck, Fyn y Lyn. También activa la vía de señalización de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) y AKT, e induce la expresión de factores de transcripción como c-Fos, c-Jun, c-Myc y NF-κB. [ 15 ]

La IL-15 también puede unirse al complejo de señalización 15Rβγc con afinidad intermedia sin necesidad del receptor IL-15Rα. Tras la unión de la IL-15 al complejo de señalización, se activan las quinasas de la familia Src, incluidas Lck y Fyn, y posteriormente se activa la vía de señalización PI3K y MAPK . [ 20 ] El segundo mecanismo de acción de la IL-15 es la presentación en cis, cuando la IL-15 es presentada por IL-15Rα al complejo de señalización 15Rβγc en la misma célula. Este mecanismo está mediado por la flexibilidad del extremo C-terminal, que a su vez está mediada por un conector de 32 aminoácidos y/o una región PT de 74 aminoácidos (Figura 6). [ 17 ]

Función

La IL-15 regula la activación y proliferación de las células T y las células asesinas naturales (NK). La IL-15 proporciona señales de supervivencia que mantienen las células T de memoria en ausencia de antígeno. Esta citocina también está implicada en el desarrollo de las células NK. En los linfocitos de roedores, la IL-15 previene la apoptosis al inducir BCL2L1 /BCL-x(L), un inhibidor de la vía de la apoptosis. [ 12 ] En humanos con enfermedad celíaca, la IL-15 suprime de forma similar la apoptosis en los linfocitos T al inducir Bcl-2 y/o Bcl-xL . [ 21 ]

Un receptor de hematopoyetina , el receptor de IL-15 , que se une a la IL-15, propaga su función. Algunas subunidades del receptor de IL-15 son compartidas con el receptor de una citocina estructuralmente relacionada llamada interleucina 2 (IL-2), lo que permite que ambas citocinas compitan y regulen negativamente la actividad de la otra. El número de células T de memoria CD8 + está controlado por un equilibrio entre la IL-15 y la IL-2. Cuando la IL-15 se une a su receptor, se activan las quinasas JAK y los factores de transcripción STAT3 , STAT5 y STAT6 para desencadenar eventos de señalización posteriores.

La IL-15 y su subunidad receptora alfa (IL-15Rα) también son producidas por el músculo esquelético en respuesta a diferentes dosis de ejercicio ( mioquina ), desempeñando funciones importantes en la reducción de la grasa visceral (intraabdominal o intersticial) [ 22 ] [ 23 ] y la síntesis de proteínas miofibrilares ( hipertrofia ). [ 24 ]

Evolución

Todas las clases de vertebrados con mandíbulas, incluidos los tiburones, comparten un gen IL-15 en una ubicación genómica conservada. [ 25 ] Las características inusuales de IL-15 que parecen estar conservadas a lo largo de la evolución de los vertebrados con mandíbulas son (1) múltiples AUG en la región 5' no traducida del transcrito, [ 16 ] [ 26 ] (2) una secuencia hidrofóbica (líder) N-terminal inusualmente larga, [ 16 ] [ 25 ] y (3) una dependencia de la formación de lo que podría considerarse complejos de "citoquinas heterodiméricas" con IL-15Rα para la estabilidad. [ 27 ] Esto último probablemente ayuda a mantener la actividad de IL-15 en la superficie de la célula que la expresa y, por lo tanto, dentro de nichos tisulares restringidos, mientras que las razones de (1) y (2) aún no se conocen. En los peces, la duplicación genética que da lugar a los receptores IL-2Rα e IL-15Rα de los mamíferos [ 28 ] aún no ha ocurrido, [ 29 ] [ 30 ] y las moléculas IL-2, IL-15 y IL-15-like (IL-15L) comparten la misma cadena alfa del receptor [ 27 ] [ 31 ] que se parece a la IL-15Rα de los mamíferos. [ 29 ] [ 32 ] En los peces, como en los mamíferos, la IL-15 parece estimular la inmunidad de tipo 1 (Th1). [ 26 ] [ 27 ] [ 33 ]

En peces sin mandíbula o invertebrados, no se han encontrado homólogos de la IL-15.

Enfermedad

Virus de Epstein-Barr

En humanos con antecedentes de mononucleosis infecciosa aguda (el síndrome asociado con la infección primaria por el virus de Epstein-Barr ), no se detectan linfocitos que expresan IL-15R incluso 14 años después de la infección. [ 34 ]

Enfermedad celíaca

Estudios recientes sugieren que la supresión de IL-15 podría ser un tratamiento potencial para la enfermedad celíaca e incluso podría prevenir su desarrollo. En un estudio con ratones, el bloqueo de IL-15 mediante un anticuerpo revirtió el daño intestinal autoinmune. [ 35 ] En otro estudio, los ratones utilizados pudieron consumir gluten sin desarrollar síntomas. [ 36 ]

enfermedad del hígado graso no alcohólico

Un informe reciente indicó que la IL-15 promueve la enfermedad del hígado graso no alcohólico . [ 37 ]

Artritis reumatoide

Un estudio reciente halló IL-15 presente en el tejido sinovial de pacientes diagnosticados con artritis reumatoide. Investigaciones preliminares han implicado funcionalmente a la IL-15 en la artritis inducida por colágeno. [ 38 ]

Inmunoterapia

Cáncer metastásico

Se ha demostrado que la IL-15 mejora la inmunidad antitumoral de las células T CD8+ en modelos preclínicos. [ 39 ] [ 40 ] Un ensayo clínico de fase I para evaluar la seguridad, la dosificación y la eficacia antitumoral de la IL-15 en pacientes con melanoma metastásico y carcinoma de células renales (cáncer de riñón) ha comenzado a reclutar pacientes en los Institutos Nacionales de Salud . [ 41 ]

Adyuvantes de vacunas

Terapia basada en vectores: el virus de la enfermedad de Newcastle no lítico (NDV) fue diseñado para expresar la proteína IL-15 recombinante para generar una vacuna tumoral modificada con NDV. Los resultados preclínicos de la vacuna tumoral modificada con NDV mostraron resultados prometedores al controlar el crecimiento de tumores de melanoma en ratones. [ 42 ] Un virus vaccinia recombinante que expresa proteínas de influenza A e IL-15 promovió la protección cruzada por células T CD4+. [ 43 ] Una vacuna de ADN de Brucella que contiene el gen IL-15 mejoró la respuesta inmune de las células T CD8+ en ratones. [ 44 ] Se necesitó IL-15 para la protección heterosubtípica de células T CD4+ al usar una vacuna multivalente contra la influenza usando un vector basado en vaccinia. [ 43 ] Mientras que el virus de influenza A que expresa IL-15 estimula tanto las células inmunes innatas como adaptativas para disminuir el crecimiento tumoral en ratones. [ 45 ]

Complejos de transpresentación

Actualmente existen dos variantes de superagonista de IL-15. Una combina IL-15 e IL-15Rα-Fc (R&D Systems) in vitro para generar el complejo. Se denomina IL-15 SA. Un segundo complejo superagonista de IL-15, llamado ALT-803, es ofrecido por Altor BioScience.

IL-15 SA

Actualmente se está evaluando IL-15 SA por sus actividades antivirales y anticancerígenas, además de su potencial para mejorar la inmunoterapia y la vacunación. [ 46 ] [ 47 ] Una posible limitación de IL-15 SA fue su capacidad para potenciar el choque séptico en ratones. [ 48 ]

Nogapendekin alfa inbakicept

Nogapendekin alfa inbakicept (ALT-803) es un complejo superagonista de IL-15 IL-15N72D:IL-15RαSu/Fc que incluye un mutante de IL-15 (IL-15N72D) y una proteína de fusión dimérica del dominio sushi α del receptor de IL-15-Fc de IgG1. [ 49 ] [ 50 ]

La FDA otorgó a ALT-803 la designación de vía rápida en 2017, momento en el que se estaban preparando los ensayos de fase III para el cáncer de vejiga.

Nanrilkefusp alfa

Nanrilkefusp alfa (RLI-15) es una proteína de fusión que consta del dominio de unión a citocinas NH2 - terminal (aminoácidos 1–77, sushi+) de IL-15Rα acoplado a IL-15 a través de un enlace flexible de 20 aminoácidos. Esta proteína de fusión, denominada proteína receptor-enlace-IL-15 (RLI-15), actúa como un superagonista de IL-15 que se une específicamente con alta afinidad al receptor IL-2/IL-15 de afinidad media formado por IL2RB y la cadena gamma común (γc o CD132 ) , que tiene una vida media sérica aumentada y una actividad biológica similar a la del complejo IL-15/IL-15Rα-Fc. RLI-15 demostró un fuerte efecto antitumoral en dos modelos tumorales diferentes. [ 51 ] RLI-15 está siendo producido y probado por Cytune Pharma, una empresa afiliada a SOTIO que lo renombró como SO-C101, y posteriormente como SOT101. [ 52 ] El ensayo de fase 1 se inició en 2019. [ 53 ]

Artritis reumatoide

Posibles implicaciones del tratamiento con IL-15 para personas diagnosticadas con artritis reumatoide (AR). HuMax-IL15 se derivó de ratones transgénicos y se administró a personas con AR durante doce semanas. Tras el tratamiento del tejido sinovial con HuMax-IL15, se observó una disminución de la proliferación de interferón-γ y una supresión de la expresión de CD69. Además, el 63 % de los pacientes reportaron una mejoría del 20 %, mientras que el 25 % reportaron una mejoría del 70 %. Se utilizaron los criterios del Colegio Americano de Reumatología para determinar la gravedad de los síntomas de la AR. [ 38 ]

Referencias

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