Interleucina 17

La familia de la interleucina 17 ( familia IL17 ) es una familia de citocinas proinflamatorias con nudo de cistina . ^{[ 2 ]} Son producidas por un grupo de células T colaboradoras conocidas como células T colaboradoras 17 en respuesta a su estimulación con IL-23 . Originalmente, Th17 fue identificada en 1993 por Rouvier et al., quienes aislaron el transcrito IL17A de un hibridoma de células T de roedor . ^{[ 3 ]} La proteína codificada por IL17A es un miembro fundador de la familia IL-17 (véase más adelante). La proteína IL17A presenta una alta homología con una proteína viral similar a IL-17 ( O40633 ) codificada en el genoma del rhadinovirus linfotrópico T Herpesvirus saimiri . En roedores, IL-17A se conoce a menudo como CTLA8. ^{[ 4 ]}

La IL-17 biológicamente activa interactúa con el receptor de superficie celular tipo I IL-17R . Existen al menos tres variantes de IL-17R denominadas IL17RA , IL17RB e IL17RC . ^{[ 5 ]} Tras unirse al receptor, la IL-17 activa varias cascadas de señalización que, a su vez, inducen la producción de quimiocinas . Estas quimiocinas, que actúan como quimioatrayentes, reclutan células inmunitarias, como monocitos y neutrófilos, al sitio de la inflamación. Generalmente, los eventos de señalización mencionados se producen tras la invasión del organismo por patógenos. Al promover la inflamación, la IL-17 actúa en conjunto con el factor de necrosis tumoral y la interleucina-1 . ^{[ 6 ] [ 7 ]} Además, la activación de la señalización de IL-17 se observa con frecuencia en la patogénesis de diversos trastornos autoinmunes, como la psoriasis . ^{[ 8 ]}

La familia IL-17 en humanos comprende IL17A (a veces denominada erróneamente "IL-17"), IL17B , IL17C , IL17D , IL17E e IL17F . IL-17E también se conoce como IL-25 . Todos los miembros de la familia IL-17 tienen una estructura proteica similar . Sus secuencias proteicas contienen cuatro residuos de cisteína altamente conservados . Estos residuos de cisteína conservados son cruciales para la forma tridimensional correcta de toda la molécula proteica. En comparación, los miembros de la familia IL-17 no presentan una homología de secuencia significativa con otras citocinas. Entre los miembros de la familia IL-17, las isoformas IL-17F 1 y 2 (ML-1) tienen la mayor homología de secuencia con IL-17A (55 y 40%, respectivamente). Les siguen la IL-17B, que tiene un 29 % de similitud con la IL-17A, la IL-17D (25 %), la IL-17C (23 %) y la IL-17E (17 %). En mamíferos , las secuencias de estas citocinas están altamente conservadas. Por ejemplo, la homología de secuencia entre las proteínas humanas y de ratón correspondientes suele estar entre el 62 y el 88 %. ^{[ 9 ]}

Se han descrito numerosas funciones inmunorreguladoras para la familia de citocinas IL-17, presumiblemente debido a su inducción de muchas moléculas de señalización inmunitaria. El papel más notable de la IL-17 es su participación en la inducción y mediación de respuestas proinflamatorias. La IL-17 se asocia comúnmente con respuestas alérgicas. La IL-17 induce la producción de muchas otras citocinas (como IL-6 , G-CSF , GM-CSF , IL-1β , TGF-β , TNF-α ), quimiocinas (incluidas IL-8 , GRO-α y MCP- ₁ ) y prostaglandinas (por ejemplo, PGE2 ) de muchos tipos de células ( fibroblastos , células endoteliales , células epiteliales , queratinocitos y macrófagos ). La IL-17 actúa junto con la IL-22 (producida principalmente por las células T helper 22 en humanos, pero por las células T helper 17 en ratones) para inducir la expresión de péptidos antimicrobianos por los queratinocitos .

La liberación de citocinas provoca numerosas funciones, como la remodelación de las vías respiratorias, característica de las respuestas mediadas por IL-17. El aumento de la expresión de quimiocinas atrae a otras células, incluidos los neutrófilos, pero no los eosinófilos. La función de la IL-17 también es esencial para un subconjunto de linfocitos T CD4 + denominados linfocitos T cooperadores 17 ( _Th17 ). Debido a estas funciones, la familia de la IL-17 se ha relacionado con muchas enfermedades autoinmunes o relacionadas con el sistema inmunitario, como la artritis reumatoide , el asma , el lupus , el rechazo de trasplantes , la inmunidad antitumoral y, recientemente, ^la psoriasis , ^{[ 10 ]} la esclerosis múltiple [ ^{11 ]} y la hemorragia intracerebral . ^{[ 12 ]}

El gen de la IL-17A humana tiene 1874 pares de bases ^{[ 13 ]} y fue clonado a partir de células T CD4+. Cada miembro de la familia IL-17 presenta un patrón de expresión celular distinto . La expresión de IL-17A e IL-17F parece estar restringida a un pequeño grupo de células T activadas y se incrementa durante la inflamación . La IL-17B se expresa en diversos tejidos periféricos e inmunitarios. La IL-17C también se incrementa significativamente en condiciones inflamatorias , aunque su abundancia es baja en condiciones de reposo. La IL-17D se expresa en gran medida en el sistema nervioso y en el músculo esquelético , y la IL-17E se encuentra en niveles bajos en diversos tejidos periféricos. ^{[ 10 ]}

Se ha avanzado mucho en la comprensión de la regulación de la IL-17. En primer lugar, Aggarwal et al. demostraron que la producción de IL-17 dependía de la IL-23 . ^{[ 14 ]} Posteriormente, un grupo coreano descubrió que las vías de señalización STAT3 y NF-κB son necesarias para esta producción de IL-17 mediada por IL-23. ^{[ 15 ]} En consonancia con este hallazgo, Chen et al. demostraron que otra molécula, SOCS3 , desempeña un papel importante en la producción de IL-17. ^{[ 16 ]} En ausencia de SOCS3, la fosforilación de STAT3 inducida por IL-23 se ve potenciada, y la STAT3 fosforilada se une a las regiones promotoras tanto de IL-17A como de IL-17F, aumentando su actividad génica. Por el contrario, algunos científicos creen que la inducción de IL-17 es independiente de la IL-23. Varios grupos han identificado formas de inducir la producción de IL-17 tanto in vitro ^{[ 17 ]} como in vivo ^{[ 18 ] [ 19 ]} mediante distintas citocinas, llamadas TGF-β e IL-6 , sin necesidad de IL-23. ^{[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]} Aunque la IL-23 no es necesaria para la expresión de IL-17 en esta situación, la IL-23 puede desempeñar un papel en la promoción de la supervivencia y/o proliferación de las células T productoras de IL-17 . Recientemente, Ivanov et al. descubrieron que el receptor nuclear específico del timo , ROR-γ , dirige la diferenciación de las células T productoras de IL-17. ^{[ 20 ]}

IL-17(A) es una proteína de 155 aminoácidos, una glicoproteína secretada homodimérica unida por enlaces disulfuro con una masa molecular de 35 kDa. ^{[ 9 ]} Cada subunidad del homodímero tiene aproximadamente 15-20 kDa. La estructura de IL-17 consiste en un péptido señal de 23 aminoácidos (aa) seguido de una región de cadena de 123 aa característica de la familia IL-17. Un sitio de glicosilación N-ligada en la proteína se identificó por primera vez después de que la purificación de la proteína revelara dos bandas, una a 15 kDa y otra a 20 kDa. La comparación de diferentes miembros de la familia IL-17 reveló cuatro cisteínas conservadas que forman dos enlaces disulfuro . ^{[ 13 ]} IL-17 es única porque no tiene semejanza con otras interleucinas conocidas . Además, IL-17 no tiene semejanza con ninguna otra proteína o dominio estructural conocido. ^{[ 10 ]}

La estructura cristalina de IL-17F, que presenta una homología del 50% con IL-17A, reveló que IL-17F es estructuralmente similar a la familia de proteínas con nudo de cistina, que incluye las neurotrofinas . El plegamiento del nudo de cistina se caracteriza por dos conjuntos de hebras β apareadas estabilizadas por tres interacciones disulfuro. Sin embargo, a diferencia de otras proteínas con nudo de cistina, IL-17F carece del tercer enlace disulfuro. En su lugar, una serina reemplaza a la cisteína en esta posición. Esta característica única se conserva en los demás miembros de la familia IL-17. IL-17F también se dimeriza de forma similar al factor de crecimiento nervioso (NGF) y otras neurotrofinas. ^{[ 1 ]}

Trabajos recientes sugieren que la vía IL-23/IL-17 juega un papel importante en el trastorno autoinmune psoriasis . ^{[ 8 ] [ 21 ] [ 22 ]} En esta condición, las células inmunes reaccionan a moléculas inflamatorias liberadas dentro de la piel alrededor de las articulaciones y el cuero cabelludo. ^{[ 21 ]} Esta respuesta hace que las células epidérmicas se reciclen más rápidamente de lo normal, lo que lleva a la formación de lesiones rojas y escamosas e inflamación crónica de la piel. ^{[ 22 ] [ 23 ]} El análisis de biopsias tomadas de lesiones de pacientes con psoriasis muestra un enriquecimiento de células T citotóxicas y neutrófilos que contienen IL-17. ^{[ 21 ] [ 24 ] [ 25 ]} Esto indica que una infiltración excesiva de células inmunes proinflamatorias y las citocinas IL-17 están asociadas con el desarrollo de la psoriasis.

Estudios realizados en ratones demuestran que la eliminación de IL-23 o IL-17 disminuye la progresión de la psoriasis. ^{[ 26 ] [ 27 ]} Ratones inyectados con anticuerpos monoclonales dirigidos a IL-17 bloquearon o neutralizaron la señalización descendente de esta citocina y disminuyeron la hiperplasia epidérmica . ^{[ 26 ]} De manera similar, ratones modificados genéticamente para no expresar receptores de IL-23 o IL-17 redujeron significativamente el desarrollo de lesiones psoriásicas tras la estimulación con el promotor tumoral causante de lesiones 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato . ^{[ 8 ]}

La IL-17 promueve la psoriasis al contribuir a la respuesta inflamatoria que daña y altera las células queratinocíticas de la capa epidérmica. ^{[ 21 ] [ 27 ]} La inflamación comienza cuando las células queratinocíticas entran en las etapas finales de su ciclo celular, lo que activa las células dendríticas (CD) inmaduras. ^{[ 28 ]} Las citocinas liberadas por las CD estimulan a los queratinocitos moribundos a secretar TNF-alfa , IL-1 e IL-6, lo que conduce a la quimiotaxis de células T , células asesinas naturales y monocitos hacia la epidermis. ^{[ 23 ]} Estas células liberan IL-23, que induce a las células Th17 a producir IL-17. ^{[ 24 ]}

La interacción de IL-17 con los receptores IL-17RA, abundantes en la superficie de las células queratinocíticas, induce a las células epidérmicas a aumentar la expresión de IL-6, péptidos antimicrobianos , IL-8 y CCL20 . ^{[ 8 ] [ 22 ] [ 27 ]} El aumento de la concentración de IL-6 altera el entorno epidérmico al disminuir la capacidad de las células T reguladoras para controlar el comportamiento de las células Th17 . ^{[ 24 ]} La regulación reducida permite la proliferación no inhibida de las células Th17 y la producción de IL-17 en las lesiones psoriásicas, aumentando la señalización de IL-17. ^{[ 24 ]} Los péptidos antimicrobianos e IL-8 atraen neutrófilos al sitio de la lesión donde estas células eliminan las células queratinocíticas dañadas e inflamadas. ^{[ 21 ] [ 25 ] [ 27 ]} Las nuevas DC inmaduras también son reclutadas por CCL20 a través de quimiotaxis donde su activación reinicia y amplifica el ciclo de inflamación. ^{[ 24 ] [ 25 ]} La IL-17 y otras citocinas liberadas por la afluencia de neutrófilos, linfocitos T y células dendríticas median efectos sobre los leucocitos y queratinocitos localizados que apoyan la progresión de la psoriasis al inducir inflamación crónica. ^{[ 24 ]}

El gen IL-17F fue descubierto en 2001 y se encuentra en el cromosoma 6p12. Cabe destacar que, dentro de esta familia, IL-17F ha sido bien caracterizado tanto in vitro como in vivo y se ha demostrado que tiene un papel proinflamatorio en el asma . IL-17F se expresa claramente en las vías respiratorias de los asmáticos y su nivel de expresión se correlaciona con la gravedad de la enfermedad. Además, una variante de la región codificante (H161R) del gen IL-17F está inversamente asociada con el asma y codifica un antagonista para IL-17F de tipo silvestre. IL-17F es capaz de inducir varias citocinas, quimiocinas y moléculas de adhesión en células epiteliales bronquiales, células endoteliales venosas, fibroblastos y eosinófilos. IL-17F utiliza IL-17RA e IL-17RC como sus receptores y activa la vía relacionada con la MAP quinasa . La IL-17F se deriva de varios tipos celulares, como las células Th17, los mastocitos y los basófilos, y presenta un amplio patrón de expresión tisular, incluyendo el pulmón. La sobreexpresión del gen IL-17F en las vías respiratorias de ratones se asocia con neutrofilia de las vías respiratorias, la inducción de numerosas citocinas, un aumento de la hiperreactividad bronquial y una hipersecreción de moco. Por lo tanto, la IL-17F podría desempeñar un papel crucial en la inflamación alérgica de las vías respiratorias y tener importantes implicaciones terapéuticas en el asma. ^{[ 29 ]}

Debido a su participación en las funciones de regulación inmunitaria, los inhibidores de IL-17 se están investigando como posibles tratamientos para enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide , la psoriasis y la enfermedad inflamatoria intestinal . ^{[ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]} En enero de 2015, la FDA aprobó el uso de secukinumab (nombre comercial Cosentyx ), un anticuerpo monoclonal inhibidor de IL-17 , para el tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave. ^{[ 33 ]} Además, Cosentyx ha sido aprobado en Japón para su uso en el tratamiento de la artritis psoriásica . ^{[ 34 ]} El anticuerpo anti-IL-23 ustekinumab también puede utilizarse para tratar eficazmente la psoriasis al reducir indirectamente la IL-17. ^{[ 35 ]}

Según la evidencia emergente de modelos animales, se ha sugerido que la IL-17 es un objetivo para terapias antiinflamatorias que mejoren la recuperación después de un accidente cerebrovascular ^{[ 36 ]} y reduzcan la formación de cáncer de piel ^{[ 37 ]} . La IL-17 también se ha relacionado con la esclerosis múltiple ^{[ 11 ]} .

Se ha descubierto que la forma activa de la vitamina D "perjudica gravemente" ^{[ 38 ]} la producción de las citocinas IL-17 e IL-17F por las células Th17 .

La familia de receptores de IL-17 consta de cinco receptores ampliamente distribuidos (IL-17RA, B, C, D y E) que presentan especificidades de ligando individuales. Dentro de esta familia de receptores, IL-17RA es el mejor descrito. IL-17RA se une tanto a IL-17A como a IL-17F y se expresa en múltiples tejidos: células endoteliales vasculares, células T periféricas, linajes de células B, fibroblastos, pulmón, células mielomonocíticas y células estromales de la médula ósea. ^{[ 9 ] [ 39 ] [ 2 ]} La transducción de señales para IL-17A e IL-17F requiere la presencia de un complejo heterodimérico formado por IL-17RA e IL-17RC y la ausencia de cualquiera de los receptores resulta en una transducción de señales ineficaz. Este patrón se repite para otros miembros de la familia IL-17, como la IL-17E, que requiere un complejo IL-17RA-IL-17RB (también conocido como IL-17Rh1, IL-17BR o IL-25R) para su función efectiva. ^{[ 40 ]}

Otro miembro de esta familia de receptores, IL-17RB, se une tanto a IL-17B como a IL-17E. ^{[ 9 ] [ 2 ]} Además, se expresa en el riñón, páncreas, hígado, cerebro e intestino. ^{[ 9 ]} IL-17RC se expresa en la próstata, cartílago, riñón, hígado, corazón y músculo, y su gen puede sufrir empalme alternativo para producir un receptor soluble además de su forma unida a la membrana celular. De manera similar, el gen de IL-17RD puede sufrir empalme alternativo para producir un receptor soluble. Esta característica puede permitir que estos receptores inhiban los efectos estimuladores de sus ligandos aún no definidos. ^{[ 9 ] [ 2 ]} El menos descrito de estos receptores, IL-17RE, se sabe que se expresa en el páncreas, cerebro y próstata. ^{[ 9 ]}

La transducción de señales por estos receptores es tan diversa como su distribución. Estos receptores no exhiben una similitud significativa en la secuencia de aminoácidos extracelular o intracelular cuando se comparan con otros receptores de citocinas. ^{[ 39 ]} Factores de transcripción como TRAF6 , JNK , Erk1/2 , p38, AP-1 y NF-κB han sido implicados en la señalización mediada por IL-17 de una manera dependiente de la estimulación y específica de tejido. ^{[ 39 ] [ 2 ] [ 41 ]} También se han propuesto otros mecanismos de señalización, pero se necesita más trabajo para dilucidar completamente las verdaderas vías de señalización utilizadas por estos diversos receptores.