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Interleucina 31

La interleucina-31 ( IL-31 ) es una proteína que en humanos está codificada por el gen IL31 , ubicado en el cromosoma 12. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] La IL-31 es una citocina inflamatoria...

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La interleucina-31 ( IL-31 ) es una proteína que en humanos está codificada por el gen IL31 , ubicado en el cromosoma 12. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] La IL-31 es una citocina inflamatoria que ayuda a desencadenar la inmunidad celular contra patógenos. También se ha identificado como un factor importante en varias enfermedades inflamatorias crónicas , incluida la dermatitis atópica . [ 7 ] [ 8 ]

La IL-31 es producida por diversas células, en particular por las células T cooperadoras de tipo 2 ( TH2 ). [ 7 ] La ​​IL -31 envía señales a través de un complejo receptor formado por IL-31RA y el receptor β de oncostatina M (OSMRβ), expresado en células inmunitarias y epiteliales . [ 9 ] Estas señales activan tres vías: las vías de señalización de la MAP quinasa ERK1/2 , PI3K/AKT y JAK1 / 2 . [ 7 ] [ 8 ]

Estructura

IL-31 es una citocina con una estructura de haz de cuatro hélices antiparalelas en la familia de citocinas gp130/IL-6. [ 7 ] Esta familia incluye IL-6 , IL-11 , IL-27 , factor inhibidor de la leucemia ( LIF ), oncostatina M (OSM ) , factor neurotrófico ciliar (CNTF ), cardiotrofina-1 (CT-1 ), citocina similar a la cardiotrofina (CLC ) y neuropoyetina (NP ). [ 8 ] Los haces antiparalelos que forman estas proteínas tienen una topología "arriba-arriba-abajo-abajo", que es una estructura relevante con respecto a la unión de la citocina a su complejo receptor respectivo. [ 7 ] Las citocinas en la familia IL-6 señalizan a través de receptores de citocinas de tipo I . Los receptores de citocinas de tipo I se definen por compartir su dominio de unión a citocinas (CBD ) con residuos de cisteína conservados y un motivo WSxWS conservado en el dominio extracelular. [ 7 ] Los receptores forman complejos heteroméricos que generalmente contienen la glicoproteína 130 (gp130) , que es importante para activar las vías de señalización posteriores. [ 7 ] La IL-31 es única en esta familia de citocinas porque su complejo receptor no contiene gp130. El receptor para la IL-31 es un heterodímero del receptor alfa de interleucina 31 (IL-31RA) y OSMR . [ 7 ] La IL-31RA se denominó originalmente GLM-R (por receptor de monocitos similar a gp130) o GPL (por receptor similar a gp130). [ 7 ] Aunque el complejo receptor de IL-31 carece de gp130, la IL-31RA tiene similitudes con gp130 como sugieren sus descriptores anteriores.

Señalización

La IL-31 señaliza a través de un complejo receptor compuesto por las subunidades del receptor A de IL-31 ( IL31RA ) y del receptor M de oncostatina (OSMR). Estas subunidades receptoras se expresan en monocitos activados y en células epiteliales no estimuladas . [ 5 ] La IL-31RA se une a la IL-31 a través de su dominio de unión a citocinas (CBD). El OSMR normalmente no se une a la IL-31, pero sí aumenta la afinidad de unión de la IL-31 a la IL-31RA. La IL-31RA tiene un dominio intracelular que posee un motivo box1 que media la asociación con quinasas de la familia JAK. [ 7 ] Además, la porción intracelular de la IL-31RA contiene residuos de tirosina. Cuando la IL-31 se une al complejo receptor, se activan las quinasas JAK, que fosforilan y activan STAT1 , STAT3 y STAT5 . [ 7 ] La porción OSMR del complejo de unión de IL-31 contiene motivos intracelulares box1 y box2. [ 7 ] Esto permite la unión de JAK1 y JAK2 , que son reclutados una vez que los residuos de tirosina en el dominio intracelular son fosforilados. [ 7 ] A través de estos sitios de fosforilación, STAT3 y STAT5 son reclutados y fosforilados por JAK1 y JAK2. Además de STAT, se recluta PI3K , que estimula la vía de señalización PI3K/AKT . [ 7 ] A diferencia de IL-31RA, que se une a SHP-2 , OSMR interactúa con la proteína adaptadora Shc a través de las tirosinas fosforiladas en su dominio intracelular. A través de Shc, se activa la vía RAS/RAF/MEK/ERK junto con las vías p38 y JNK. [ 7 ] Cuando la IL-31 se une al complejo IL-31RA/OSMR, se activan las vías de señalización JAK, PI3K/AKT y ERK. Estas vías permiten la transcripción de los genes diana .

Función

La interleucina 31 es una citocina inflamatoria producida por linfocitos T CD4 + activados , en particular por linfocitos T colaboradores H2 activados , mastocitos , macrófagos y células dendríticas . Sus principales sitios de acción son la piel, los pulmones, el intestino y el sistema nervioso. [ 10 ] Por lo tanto, la función principal de la IL-31 es facilitar la inmunidad celular contra los patógenos.

La IL-31 y sus receptores también participan en la regulación de la homeostasis de las células progenitoras hematopoyéticas . [ 8 ]

Importancia clínica

Se cree que la IL-31 desempeña un papel en las enfermedades inflamatorias crónicas . [ 6 ] [ 9 ] Una de estas enfermedades es la dermatitis atópica o eccema. Al comparar muestras de biopsia de pacientes con dermatitis atópica con muestras de pacientes sin esta afección, se observó un aumento en los niveles de IL-31 en los pacientes con dermatitis atópica. La IL-31 participa en esta enfermedad induciendo los genes de quimiocinas CCL1 , CCL17 y CCL22 . [ 8 ] Las quimiocinas transcritas a partir de estos genes reclutan linfocitos T a la piel irritada, donde secretan más IL-31. Este ciclo constituye el mecanismo actual de acción de la IL-31 en la dermatitis atópica. Además de la dermatitis atópica, se cree que la IL-31 desempeña un papel en la enfermedad inflamatoria intestinal y la hipersensibilidad de las vías respiratorias. [ 8 ]

Se ha observado que las formas pruriginosas de enfermedades inflamatorias de la piel, o enfermedades cutáneas con picazón, presentan niveles elevados de ARNm de IL-31 en biopsias de pacientes. [ 8 ] El análisis de la distribución tisular del complejo receptor de IL-31 reveló que el IL-31RA es abundante en los ganglios de la raíz dorsal de diferentes tejidos humanos. [ 8 ] En los ganglios de la raíz dorsal se encuentran los cuerpos celulares de las neuronas sensoriales primarias . También se cree que en los ganglios de la raíz dorsal se origina la sensación de picazón. [ 8 ] Estos hallazgos respaldan los niveles elevados de IL-31 en biopsias de piel de enfermedades cutáneas pruriginosas.

Existe un anticuerpo monoclonal contra la IL-31 llamado lokivetmab disponible para el tratamiento de la dermatitis atópica canina. [ 11 ]

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000204671 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000029437 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. 1 2 "Entrez Gene: interleucina 31" .
  6. 1 2 Dillon SR, Sprecher C, Hammond A, Bilsborough J, Rosenfeld-Franklin M, Presnell SR, et al. (julio de 2004). "La interleucina 31, una citocina producida por células T activadas, induce dermatitis en ratones". Nature Immunology . 5 (7): 752– 60. doi : 10.1038/ni1084 . PMID 15184896. S2CID 12442845 .   
  7. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Cornelissen C, Lüscher-Firzlaff J, Baron JM, Lüscher B (junio de 2012). "Señalización por IL-31 y consecuencias funcionales". European Journal of Cell Biology . 91 ( 6–7 ): 552–66 . doi : 10.1016/j.ejcb.2011.07.006 . PMID 21982586 . 
  8. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Zhang Q, Putheti P, Zhou Q, Liu Q, Gao W (octubre de 2008). "Estructuras y funciones biológicas de IL-31 y receptores de IL-31" . Cytokine & Growth Factor Reviews . 19 ( 5–6 ): 347–56 . doi : 10.1016/j.cytogfr.2008.08.003 . PMC 2659402. PMID 18926762 .  
  9. 1 2 Rabenhorst A, Hartmann K (abril de 2014). "Interleucina-31: un nuevo marcador diagnóstico de enfermedades alérgicas". Current Allergy and Asthma Reports . 14 (4): 423. doi : 10.1007/s11882-014-0423-y . PMID 24510535. S2CID 21935134 .  
  10. ↑ Hermanns HM (2015). "Oncostatina M e interleucina-31: citocinas, receptores, transducción de señales y fisiología". Cytokine & Growth Factor Reviews . 26 (5): 545– 58. doi : 10.1016/j.cytogfr.2015.07.006 . PMID 26198770 . 
  11. ↑ Hilde Moyaert et al.: Ensayo clínico aleatorizado y doble ciego que evalúa la eficacia y seguridad de lokivetmab en comparación con ciclosporina en perros con dermatitis atópica. En: Vet. Dermatology , septiembre de 2017. doi : 10.1111/vde.12478