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Interleucina-38

La interleucina-38 (IL-38) es un miembro de la familia de la interleucina-1 ( IL-1 ) y de la subfamilia de la interleucina-36 ( IL-36 ). Es importante para la inflamación y la d...

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La interleucina-38 (IL-38) es un miembro de la familia de la interleucina-1 ( IL-1 ) y de la subfamilia de la interleucina-36 ( IL-36 ). Es importante para la inflamación y la defensa del huésped . Esta citocina se denomina IL-1F10 en humanos y tiene una estructura tridimensional similar a la del antagonista del receptor de IL-1 ( IL-1Ra ). La organización del gen IL-1F10 se conserva con otros miembros de la familia IL-1 dentro del cromosoma 2q13. La IL-38 es producida por células de mamíferos y puede unirse al receptor de IL-1 tipo I. Se expresa en los epitelios basales de la piel, en las células B proliferantes de la amígdala, en el bazo y otros tejidos. Esta citocina desempeña un papel importante en la regulación de la inmunidad innata y adaptativa. [1]

Descubrimiento

La IL-38 probablemente se originó a partir de un gen ancestral común: un gen antiguo IL-1RN . [2] Esta citocina tiene un 41% de homología con IL-1Ra y un 43% de homología con IL-36Ra . La IL-38 se expresa en la piel , el bazo, las amígdalas , el timo , el corazón , la placenta y el hígado fetal . [3] En los tejidos que no juegan un papel especial en la respuesta inmune , la IL-38 se expresa en baja cantidad similar a otros miembros de la familia IL-1. [4] En el contexto de la enfermedad , especialmente cuando la activación de la respuesta inflamatoria está desregulada, la expresión de IL-38 cambia. Por ejemplo, en caso de espondilitis anquilosante , [5] enfermedad cardiovascular , [6] artritis reumatoide [7] o hidradenitis supurativa . [8]

Procesamiento y señalización

Según el consenso sobre el sitio de escisión de la familia IL-1, se predice que se deben eliminar dos aminoácidos (AA) para generar una proteína IL-38 procesada de 3-152AA. La proteasa que escinde la IL-38 aún se desconoce, así como también se desconoce qué forma de IL-38 es la variante natural presente en el cuerpo humano . Se informó que la forma 20-152AA de IL-38 tiene una actividad biológica aumentada . [9]

La IL-38 tiene una curva dosis-respuesta no característica y se une a IL-36R (IL-1R6). Esta citocina bloquea la respuesta de la interleucina-17 (IL-17) inducida por Candida mejor en concentraciones bajas que en concentraciones más altas, incluso si no se bloquea la inducción de la citocina. [10] Por lo tanto, es posible que la IL-38 liberada por las células apoptóticas pueda unirse al receptor de IL-1 relacionado con el dominio de tres inmunoglobulinas 2 (TIGIRR-2, nombre del gen IL1RAPL1, también conocido como IL-1R9) y que la IL-38 tenga en este caso un efecto antagónico en la inducción de la citocina inflamatoria . Es posible que la IL-38 sea el primer ligando de TIGIRR-2, un antiguo receptor huérfano de la familia IL-1. [9]

Papel en la enfermedad

Los estudios demostraron que la IL-38 podría desempeñar un papel importante en las enfermedades reumáticas. [11] [12] [13] La IL-38 también es una de las cinco proteínas relacionadas con los niveles de proteína C reactiva (PCR) en el suero . [14] La asociación de IL-38 con PCR podría significar que la IL-38 también desempeñará un papel en enfermedades inflamatorias como la enfermedad cardiovascular.

Función

La observación de la reducción de IL-38 con ARNi en células mononucleares de sangre periférica muestra que la producción de interleucina-6 (IL-6) , APRIL y CCL-2 aumentó en respuesta a los ligandos TLR , por lo que IL-38 actuó como antagonista en este caso. [15] También hay estudios que muestran un efecto agonista. [9] [10] [16] En un estudio se comparó la función de IL-38 de longitud completa e IL-38 truncada y se mostró que altas concentraciones de IL-38 truncada disminuyeron la producción de IL-6 en respuesta a interleucina-1β (IL-1β) en macrófagos humanos , mientras que la forma de longitud completa aumentó IL-6 en las mismas concentraciones. Por lo tanto, IL-38 podría tener efectos agonistas y también antagonistas que dependen del procesamiento y la concentración. [9]

También cuando el modelo murino espontáneo de lupus eritematoso sistémico (LES) fue tratado con IL-38 recombinante, los ratones tuvieron menos síntomas como proteinuria y lesiones cutáneas. [17] También los niveles séricos de IL-17 e interleucina-22 fueron más bajos en estos ratones, lo que aprueba la observación in vitro de que IL-38 podría inhibir las respuestas Th17. Los pacientes con LES tenían concentraciones más altas de IL-38 en el suero que los pacientes sanos y también los pacientes con enfermedad activa tenían concentraciones más altas de IL-38 en el suero que los pacientes con forma inactiva. [15]

La enfermedad de Sjögren es una enfermedad relacionada con el LES. La biopsia de la glándula de pacientes con enfermedad de Sjögren primaria muestra que la expresión de IL-38 está aumentada en esta glándula. Para la modulación de esta enfermedad es importante el eje de IL-36. IL-38 es probablemente antagonista de la señalización de IL-36 similar a IL-36Ra, lo que puede desempeñar un papel importante en la patogénesis de esta enfermedad autoinmune. [18]

También se encontró IL-38 en la membrana sinovial de pacientes con artritis reumatoide y también en ratones con artritis inducida por colágeno (CIA). Las concentraciones de IL-38 se correlacionaron con IL-1β. La sobreexpresión de IL-38 en el modelo murino de artritis y la artritis inducida por transferencia de suero mejoran estas enfermedades, pero no en el caso de la artritis inducida por antígeno. La producción de TNF y las respuestas de IL-17 disminuyeron en estos modelos. Estos datos muestran que IL-38 podría tener propiedades antiinflamatorias en la artritis reumatoide y probablemente podría usarse en una estrategia terapéutica. [19]

Referencias

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