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Interleucina 26

La interleucina-26 ( IL-26 ) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen IL26 . [3] [4] [5] La IL-26 es el miembro más recientemente identificado de la subfami...

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La interleucina-26 ( IL-26 ) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen IL26 . [3] [4] [5]

La IL-26 es el miembro más recientemente identificado de la subfamilia de citocinas IL-20 , [6] que se formó de acuerdo con el uso de subunidades de receptores comunes y similitudes en los perfiles y funciones de las células diana. Todas las citocinas que pertenecen a esta subfamilia son miembros de la familia más grande IL-10 . La IL-26 se expresa en ciertas células T transformadas por el virus del herpes , pero no en las células T estimuladas primariamente. [4] La IL-26 envía señales a través de un complejo receptor que comprende dos proteínas distintas llamadas receptor 1 de IL-20 y receptor 2 de IL-10 . [7] Al enviar señales a través de este complejo receptor, la IL-26 induce una rápida fosforilación de los factores de transcripción STAT1 y STAT3 , que mejoran la secreción de IL-10 e IL-8 y la expresión de la molécula CD54 en la superficie de las células epiteliales. [8]

Organización de genes y estructura de proteínas

El gen IL26 se conserva en varios vertebrados , pero curiosamente está ausente en ratones y ratas. Se han identificado parálogos de este gen en varias especies no mamíferas. [9] El gen humano se encuentra en el cromosoma 12 (12q15), entre los genes que codifican IL-22 e IFNγ , [10] y está compuesto por cinco exones separados por tres intrones. Este grupo genómico de genes que codifican IL-22, IL-26 e IFNγ está presente en todos los vertebrados. [11]

La IL-26 es una proteína de 171 aminoácidos que presenta seis hélices alfa conectadas por bucles y cuatro residuos de cisteína conservados. La IL-26 endógena se expresa como un homodímero de 36 kDa. [4] Originalmente denominada AK155, la IL-26 se clasificó en la familia de citocinas IL-10 debido a la homología de secuencia y las similitudes de estructura secundaria.

Expresión

La expresión de IL-26 se descubrió inicialmente en células T humanas transformadas por HVS. [6] Desde entonces se confirmó que las células T colaboradoras 1 y las células CD4+ de memoria Th17 son las principales fuentes de IL-26. Más precisamente, IL-26 es expresada por células T productoras de IL-17 proinflamatoria en tejidos crónicamente inflamados. [12] [13] [14] La coexpresión de IL-17, IL-22 e IL-26 define de facto el fenotipo de las células Th17 humanas. Además, las células T CD26+ CD4+ producen IL-26 en un modelo de enfermedad de injerto contra huésped (GvHD) . [15] Las células T CD4+ polarizadas hacia un fenotipo regulador (Treg) , las células T CD4+ vírgenes y las células T colaboradoras 2 muestran una expresión baja o nula de IL-26. [16]

No está claro si los monocitos y macrófagos IL-26 expresan IL-26. Algunos estudios mostraron que no hay expresión, [16] mientras que otros estudios informaron de manera inconsistente la expresión constitutiva a un nivel bajo en monocitos, [17] y la secreción de IL-26 por macrófagos alveolares pulmonares expuestos localmente a endotoxina. [18] La expresión de IL-26 también está presente en las células NK , [16] especialmente el subconjunto de células NK humanas NKp44+ localizadas en el tejido linfoide asociado a las mucosas expresan cantidades sustanciales de IL-26. [19] Se informó una expresión muy baja de IL-26 en células B transformadas con herpesvirus humano 8. [4]

En cuanto a las células no inmunes, se detectó la expresión de IL-26 en células epiteliales bronquiales primarias de individuos sanos. [16] Patológicamente, los fibroblastos extraídos de la sinovia inflamada de pacientes con artritis reumatoide constituyeron la principal fuente de IL-26. [14]

Receptores

El heterodímero IL-26R, un receptor convencional para IL-26, consta de dos cadenas: IL-10R2 e IL-20R1. [7] La ​​subunidad IL-20R1 contiene el sitio de unión de IL-26, mientras que la subunidad IL-10R2 actúa como una segunda cadena que completa el ensamblaje. Los experimentos realizados con células epiteliales sugirieron que ambas subunidades del receptor son necesarias para la transducción de señales dependiente de IL-26. [8] Según algunas observaciones, [20] existe la posibilidad de que existan receptores IL-26 adicionales.

La unión del ligando por el complejo receptor funcional IL-26 da como resultado el inicio de una vía de transducción de señales que involucra a las quinasas de tirosina Janus asociadas al receptor Jak1 y Tyk2. IL-20R1 interactúa con Jak1, y IL-10R2 está asociado con Tyk2. La heterodimerización inducida por ligando de las cadenas del receptor promueve la activación cruzada de las quinasas Janus, que fosforilan los dominios intracelulares del receptor, lo que conduce a la activación de los factores de transcripción intracelular de la familia de proteínas STAT STAT1 y STAT3 . Además, IL-26 activa las quinasas reguladas por señales extracelulares (ERK)-1/2, la quinasa N-terminal c-Jun (JNK), las quinasas de proteína activadas por mitógeno (MAPK) y la proteína quinasa B (PKB). [7]

Si bien IL-10R2 se expresa en una amplia variedad de tejidos, la expresión de IL-20R1 está limitada solo a algunos tejidos. [21] Por lo tanto, la capacidad de responder a IL-26 está restringida por la expresión de la subunidad IL-20R1.

Role

La interleucina 26 (IL-26) es un mediador inflamatorio y un impulsor de la inflamación crónica debido a su capacidad de actuar como transportador de ADN extracelular [22] y como molécula antimicrobiana a través de su capacidad de formar poros en las membranas bacterianas. Estas propiedades sugieren que la IL-26 puede clasificarse como una quinocidina.

La IL-26 es un antimicrobiano humano natural que promueve la detección inmunitaria de la muerte bacteriana y de las células huésped. La IL-26 es una proteína anfipática catiónica que mata las bacterias extracelulares mediante la formación de poros en la membrana. Además, la IL-26 derivada de las células Th17 formó complejos con el ADN bacteriano y el ADN propio liberado por las bacterias y las células huésped moribundas. Los complejos IL-26-ADN desencadenaron la producción de interferón tipo I por las células dendríticas plasmocitoides mediante la activación del receptor tipo Toll 9 , pero de forma independiente del receptor IL-26. [22] Los monocitos infectados con la bacteria intracelular M. tuberculosis reaccionaron disminuyendo la producción de IL-26, y las concentraciones séricas de IL-26 fueron más bajas en los pacientes con tuberculosis. [17] Estos datos indican que la IL-26 puede estar involucrada en la defensa del huésped contra las bacterias de más formas.

En cuanto a la defensa del huésped frente a los virus, el papel de la IL-26 parece estar relacionado con la expresión del receptor de IL-26 por las células epiteliales, ya que estas constituyen la primera barrera contra muchos virus. Se detectaron niveles elevados de IL-26 en suero en pacientes con infección crónica por el virus de la hepatitis C. Además, la sensibilidad de las células NK a la IL-26 podría desencadenar la capacidad de matar a las células huésped infectadas por el virus. [23]

Hasta el momento, el papel de IL-26 en la inflamación aguda no ha sido adecuadamente estudiado, y la mayoría de las funciones biológicas de IL-26 han sido identificadas en situaciones patológicas que presentan inflamación crónica. La expresión de IL-26 está elevada en la mucosa colónica inflamada de pacientes con enfermedad de Crohn y se informó que IL-26 induce la expresión de IL-8 y TNFα así como IL-10 en células epiteliales intestinales humanas. Esta activación de células epiteliales involucra STAT1 y/o STAT3 . [12] El gen IL26 también está sobreexpresado en las articulaciones de pacientes con espondiloartritis [24] y artritis reumatoide [14] , en los sueros y tejidos de piel lesionada de pacientes con psoriasis [25] y en los sueros de pacientes con esclerosis múltiple [26] .

Se observó un nuevo efecto de la IL-26 producida por células T CD26+ CD4+ derivadas de donantes sobre la fisiopatología de la EICH crónica pulmonar en un modelo murino. [15]

Se desconocen las funciones de la IL-26 en la fisiología normal. A diferencia de otros miembros de la familia de citocinas IL-10, no se ha detectado ninguna inducción de la proliferación primaria de queratinocitos humanos en respuesta a la IL-26.

Referencias

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Lectura adicional

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