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Entrecruzamiento del ADN

Entrecruzamientos intra e intercatenarios del ADN En genética , el entrecruzamiento del ADN se produce cuando diversos agentes exógenos o endógenos reaccionan con dos nucleótido...

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Entrecruzamientos intra e intercatenarios del ADN

En genética , el entrecruzamiento del ADN se produce cuando diversos agentes exógenos o endógenos reaccionan con dos nucleótidos del ADN , formando un enlace covalente entre ellos. Este entrecruzamiento puede ocurrir dentro de la misma hebra (intracadena) o entre hebras opuestas de ADN de doble cadena (intercadena). Estos aductos interfieren con el metabolismo celular, como la replicación y la transcripción del ADN , desencadenando la muerte celular . Sin embargo, estos entrecruzamientos pueden repararse mediante mecanismos de escisión o recombinación.

El entrecruzamiento del ADN también tiene méritos útiles en la quimioterapia y en la focalización de células cancerosas para la apoptosis , [ 1 ] así como en la comprensión de cómo las proteínas interactúan con el ADN.

Agentes de reticulación

Muchos agentes de reticulación caracterizados poseen dos grupos reactivos independientes dentro de la misma molécula, cada uno capaz de unirse a un residuo de nucleótido del ADN. Estos agentes se clasifican según su origen y se denominan exógenos o endógenos. Los agentes de reticulación exógenos son sustancias químicas y compuestos, tanto naturales como sintéticos, que provienen de la exposición a factores ambientales como productos farmacéuticos, humo de cigarrillos o gases de escape de automóviles. Los agentes de reticulación endógenos son compuestos y metabolitos que se introducen a través de vías celulares o bioquímicas dentro de una célula u organismo.

Agentes exógenos

  • Las mostazas nitrogenadas son agentes alquilantes exógenos que reaccionan con la posición N 7 de la guanina . Estos compuestos tienen una estructura central de bis-(2-etilcloro)amina, con un grupo R variable , cuyos dos grupos funcionales reactivos alquilan las nucleobases y forman una lesión de entrecruzamiento. Estos agentes forman preferentemente un entrecruzamiento intercatenario 1,3 5'-d(GNC). La introducción de este agente dobla ligeramente el dúplex de ADN para acomodar su presencia dentro de la hélice. [ 2 ] Estos agentes se introducen frecuentemente como fármacos y se utilizan en quimioterapia citotóxica . [ 3 ]
  • El cisplatino (cis-diamminedicloroplatino(II)) y sus derivados actúan principalmente sobre guaninas adyacentes en sus posiciones N 7. El compuesto planar se une a las nucleobases mediante el desplazamiento de agua de uno o ambos de sus grupos cloruro, lo que permite al cisplatino formar monoaductos con ADN o ARN, enlaces cruzados intracadena de ADN, enlaces cruzados intercadena de ADN y enlaces cruzados ADN-proteína. [ 4 ] Cuando el cisplatino genera enlaces cruzados de ADN, forma con mayor frecuencia enlaces cruzados intracadena 1,2 (5'-GG), pero también forma enlaces cruzados intracadena 1,3 (5-GNG) en porcentajes menores. [ 5 ] [ 6 ] Cuando el cisplatino forma enlaces cruzados intercadena (5'-GC), hay una distorsión severa de la hélice de ADN debido a una distancia acortada entre guaninas en hebras opuestas y una citosina que se voltea fuera de la hélice como consecuencia de la interacción GG. [ 7 ] Al igual que las mostazas nitrogenadas, el cisplatino se usa con frecuencia en el tratamiento de quimioterapia, especialmente para los cánceres testiculares y ováricos. [ 8 ]
  • La cloroetilnitrosourea (CENU), específicamente la carmustina (BCNU), son agentes reticulantes ampliamente utilizados en quimioterapia, sobre todo para tumores cerebrales. Estos agentes se diferencian de otros reticulantes en que alquilan el O6 de la guanina para formar O6 - etanoguanina. Este compuesto intermedio produce un entrecruzamiento entre pares de bases GC. Debido al pequeño tamaño de las moléculas, estos agentes reticulantes solo provocan pequeñas distorsiones en la hélice del ADN.
  • Los psoralenos son compuestos naturales ( furocumarinas ) presentes en las plantas. Estos compuestos se intercalan en el ADN en los sitios de secuencia 5'-AT y forman aductos de timidina cuando se activan en presencia de rayos ultravioleta A (UV-A) . [ 9 ] Estos aductos covalentes se forman al unir el borde 3, 4 ( pirona ) o 4', 5' ( furano ) del psoraleno al doble enlace 5, 6 de la timina . Los psoralenos pueden formar dos tipos de monoaductos y un diadducto (un entrecruzamiento entre cadenas) con la timina . [ 10 ] Estos aductos dan como resultado distorsiones locales en el ADN en el sitio de intercalación. Los psoralenos se utilizan en el tratamiento médico de enfermedades de la piel, como la psoriasis y el vitíligo .
  • La mitomicina C (MMC) pertenece a una clase de antibióticos ampliamente utilizados en quimioterapia, a menudo en cánceres gastrointestinales. La mitomicina C solo actúa como agente de entrecruzamiento cuando un nucleótido de ADN ha sufrido una reducción en su anillo de quinona . Cuando dos dG se reordenan y metilan de esta manera, se puede formar un entrecruzamiento intercatenario 5'-GC con las aminas exo de cada nucleobase. La mitomicina también tiene la capacidad de formar monoaductos y entrecruzamientos intracatenarios con el ADN. Los entrecruzamientos intercatenarios de la mitomicina C se forman en el surco menor del ADN, induciendo un ensanchamiento o estiramiento moderado de la hélice del ADN para acomodar la presencia de la molécula entre las dos hebras.

Agentes endógenos

  • El ácido nitroso se forma como subproducto en el estómago a partir de fuentes dietéticas de nitritos y puede provocar lesiones de entrecruzamiento en el ADN mediante la conversión de grupos amino en carbonilos. Este tipo de lesión ocurre con mayor frecuencia entre dos guanosinas, y una de cada cuatro guanosinas desaminadas da como resultado un entrecruzamiento entre cadenas. [ 11 ] Induce la formación de entrecruzamientos de ADN entre cadenas en el grupo amino del N2 exocíclico de la guanina en secuencias 5'-CG. Esta lesión distorsiona levemente la doble hélice.
  • Los aldehídos bifuncionales son compuestos químicos reactivos que se forman endógenamente mediante la peroxidación lipídica y la biosíntesis de prostaglandinas . [ 12 ] Crean aductos de eteno formados por aldehídos que sufren reordenamientos para formar enlaces cruzados en hebras opuestas del ADN. El malondialdehído es un ejemplo prototípico que puede formar enlaces cruzados en el ADN a través de dos grupos amino de guanina exocíclicos. [ 13 ] Otros aldehídos, como el formaldehído y el acetilaldehído , pueden introducir enlaces cruzados entre hebras y a menudo actúan como agentes exógenos, ya que se encuentran en muchos alimentos procesados. Los aldehídos α,β insaturados, como la acroleína y el crotonaldehído, que se encuentran frecuentemente en pesticidas, humo de tabaco y gases de escape de automóviles, son otros agentes exógenos que pueden inducir enlaces cruzados en el ADN. A diferencia de otros agentes de entrecruzamiento, el entrecruzamiento inducido por aldehídos es un proceso intrínsecamente reversible. La estructura por RMN de este tipo de agentes como enlaces cruzados entre cadenas muestra que un aducto 5'-GC produce una distorsión menor en el ADN, mientras que un aducto 5'-CG desestabiliza la hélice e induce una curvatura y torsión en el ADN. [ 14 ]
  • Las lesiones de entrecruzamiento del ADN también pueden formarse en condiciones de estrés oxidativo , en las que los radicales libres de oxígeno generan intermediarios reactivos en el ADN, y estas lesiones se han relacionado con el envejecimiento y el cáncer. Las lesiones de ADN en tándem se forman con frecuencia por radiación ionizante y reacciones de H₂O₂ catalizadas por metales . En condiciones anóxicas, la lesión de doble base predominante es una especie en la que el C8 de la guanina se une al grupo 5-metilo de una 3'-timina adyacente (G[8,5-Me]T), formando lesiones intracadena. [ 15 ] [ 16 ]

Tabla resumen de agentes de reticulación

El ADN entrecruzado se repara en las células mediante una combinación de enzimas y otros factores de la vía de reparación por escisión de nucleótidos (NER), la recombinación homóloga y la vía de reparación por escisión de bases (BER). Para reparar los entrecruzamientos intercatenarios en eucariotas, una endonucleasa de solapa 3' de la vía NER, XPF-ERCC1 , se une al ADN entrecruzado, donde ayuda a "desenganchar" el ADN cortando la cadena 3' en el sitio del entrecruzamiento. La cadena 5' se corta entonces, ya sea por XPF-ERCC1 u otra endonucleasa , formando una rotura de doble cadena (DSB), que luego puede repararse mediante la vía de recombinación homóloga . [ 17 ]

La reparación de los entrecruzamientos intercatenarios requiere tanto la reparación por escisión de nucleótidos como la reparación por recombinación homóloga . [ 18 ] La helicasa del síndrome de Werner (WRN) y la proteína BRCA1 colaboran como parte de una respuesta celular para reparar los entrecruzamientos intercatenarios del ADN. [ 18 ] In vitro , BRCA1 interactúa directamente con WRN para estimular la actividad de la helicasa WRN. [ 18 ]

Los entrecruzamientos del ADN generalmente causan la pérdida de información de secuencia superpuesta de las dos hebras de ADN. Por lo tanto, la reparación precisa del daño depende de la recuperación de la información perdida de un cromosoma homólogo intacto en la misma célula. La recuperación puede ocurrir mediante el apareamiento con una cromátida hermana producida durante una ronda de replicación previa. En una célula diploide, la recuperación también puede ocurrir mediante el apareamiento con un cromosoma homólogo no hermano , como sucede especialmente durante la meiosis . Una vez que se ha producido el apareamiento, el entrecruzamiento puede eliminarse y la información correcta puede introducirse en el cromosoma dañado mediante recombinación homóloga.

La ruptura del enlace entre un azúcar desoxirribosa en el esqueleto de azúcar-fosfato del ADN y su nucleobase asociada deja un sitio apurínico/apirimidínico en el ADN de doble cadena. Estos sitios apurínicos/apirimidínicos se generan a menudo como un intermediario y luego se restauran en la reparación por escisión de bases. Sin embargo, si se permite que estos sitios persistan, pueden inhibir la replicación y la transcripción del ADN. [ 19 ] Los sitios apurínicos/apirimidínicos pueden reaccionar con grupos amino en proteínas para formar enlaces cruzados ADN-proteína o con aminas exocíclicas de otras nucleobases para formar enlaces cruzados entre cadenas. Para prevenir los enlaces cruzados entre cadenas o ADN-proteína, las enzimas de la vía BER se unen firmemente al sitio apurínico/apirimidínico y lo secuestran de grupos reactivos cercanos, como se ha demostrado en la alquiladenina ADN glicosilasa humana (AAG) y la 3-metiladenina ADN glicosilasa II de E. coli (AlkA). [ 20 ] La evidencia in vitro demostró que los enlaces cruzados intercatenarios inducidos por sitios abásicos (DOB-ICL) son una lesión que bloquea la replicación y genera una alta tasa de errores de codificación. En comparación con otras polimerasas TLS examinadas, es probable que la polimerasa η contribuya a la reparación mediada por TLS del DOB-ICL in vivo . [ 21 ] Mediante el uso de lesiones de ADN O 6 -2'-desoxiguanosina-butileno-O 6 -2'-desoxiguanosina (O6-dG-C4-O6-dG), que es una estructura químicamente estable, se investigó la actividad de derivación de varias polimerasas de ADN y los resultados demostraron que la polimerasa η exhibió la mayor actividad de derivación; sin embargo, el 70% de los productos de derivación fueron mutagénicos, conteniendo sustituciones o deleciones. El aumento en el tamaño de los intermediarios de reparación no enlazados eleva la frecuencia de mutaciones por deleción. [ 22 ]

El tratamiento de E. coli con psoraleno y luz UV ( PUVA ) produce entrecruzamientos intercatenarios en el ADN de las células. Cole et al. [ 23 ] y Sinden y Cole [ 24 ] presentaron evidencia de que un proceso de reparación recombinacional homóloga que requiere los productos de los genes uvrA , uvrB y recA puede eliminar estos entrecruzamientos en E. coli . Este proceso parece ser bastante eficiente. Aunque uno o dos entrecruzamientos no reparados son suficientes para inactivar una célula, una célula bacteriana de tipo silvestre puede reparar y, por lo tanto, recuperarse de 53 a 71 entrecruzamientos de psoraleno. Las células de levadura eucariota también se inactivan con un entrecruzamiento restante, pero las células de levadura de tipo silvestre pueden recuperarse de 120 a 200 entrecruzamientos. [ 25 ]

Aplicaciones

Entrecruzamiento de ADN y proteínas

Métodos de interacción bioquímica

El entrecruzamiento ADN-proteína puede ser causado por una variedad de agentes químicos y físicos, incluyendo metales de transición, radiación ionizante y aldehídos endógenos, además de agentes quimioterapéuticos . [ 26 ] De manera similar al entrecruzamiento del ADN, los entrecruzamientos ADN-proteína son lesiones en las células que frecuentemente se dañan por la radiación UV. El efecto de la radiación UV puede conducir a interacciones reactivas y causar el entrecruzamiento del ADN y las proteínas que están en contacto con él. Estos entrecruzamientos son lesiones muy voluminosas y complejas. Ocurren principalmente en áreas de los cromosomas que están experimentando replicación del ADN e interfieren con los procesos celulares.

El avance en los métodos de identificación de estructuras ha progresado, y la incorporación de la capacidad de medir las interacciones entre el ADN y las proteínas es un requisito para comprender completamente los procesos bioquímicos. La estructura de los complejos ADN-proteína se puede mapear mediante el entrecruzamiento fotoinducido , que consiste en la formación fotoinducida de un enlace covalente entre dos macromoléculas o entre dos partes diferentes de una misma macromolécula. La metodología implica la unión covalente de un motivo de unión al ADN de la proteína de unión al ADN específica de la secuencia objetivo con un agente de entrecruzamiento fotoactivable capaz de reaccionar con los nucleótidos del ADN al exponerse a la luz ultravioleta. Este método proporciona información sobre la interacción entre el ADN y la proteína en el entrecruzamiento. [ 27 ]

Tratamientos clínicos

Las vías de reparación del ADN pueden dar lugar a la formación de células tumorales . Se han diseñado tratamientos contra el cáncer utilizando agentes de reticulación del ADN que interactúan con las bases nitrogenadas del ADN para bloquear su replicación. Estos agentes de reticulación pueden actuar como monoterapias al dirigirse a nucleótidos específicos en las células cancerosas y destruirlos. Esto detiene el ciclo y el crecimiento de las células cancerosas; dado que inhibe vías específicas de reparación del ADN, este enfoque presenta la ventaja potencial de tener menos efectos secundarios. [ 28 ]

En humanos, la principal causa de muerte por cáncer en todo el mundo es el cáncer de pulmón, incluido el carcinoma de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), que representa el 85 % de todos los casos de cáncer de pulmón en los Estados Unidos. [ 29 ] Las personas con CPCNP a menudo son tratadas con compuestos terapéuticos de platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino u oxaliplatino) (véase Quimioterapia para el cáncer de pulmón ) que causan entrecruzamientos de ADN entre cadenas. Entre las personas con CPCNP, la baja expresión del gen BRCA1 (gen del cáncer de mama 1 ) en el tumor primario se ha correlacionado con una mejor supervivencia después de la quimioterapia con platino. [ 30 ] [ 31 ] Esta correlación implica que la baja expresión de BRCA1 en el cáncer, y el consiguiente bajo nivel de reparación del ADN, causa vulnerabilidad del cáncer al tratamiento con agentes que causan entrecruzamientos de ADN. La alta expresión de BRCA1 puede proteger a las células cancerosas al actuar en la vía de reparación por recombinación homóloga que elimina los daños en el ADN introducidos por los fármacos de platino. El nivel de expresión de BRCA1 es potencialmente una herramienta importante para personalizar la quimioterapia en el tratamiento del cáncer de pulmón. [ 30 ] [ 31 ]

Los quimioterápicos clínicos pueden inducir entrecruzamientos ADN-proteína enzimáticos y no enzimáticos. Un ejemplo de esta inducción se observa con derivados del platino, como el cisplatino y el oxaliplatino. Estos generan entrecruzamientos ADN-proteína no enzimáticos mediante la reticulación no específica de proteínas que interactúan con la cromatina y el ADN. La reticulación también es posible en otros agentes terapéuticos, ya sea estabilizando intermediarios de reacción ADN-proteína covalentes o creando un pseudosustrato que atrapa la enzima en el ADN. Los derivados de la camptotecina, como el irinotecán y el topotecán, actúan sobre la topoisomerasa 1 (TOP1) específica del ADN, intercalándose en la interfaz enzima-ADN. Dado que la toxicidad de estos fármacos depende de la acción sobre la TOP1, la sensibilidad celular a estos compuestos depende directamente de los niveles de expresión de TOP1. Por consiguiente, la función de estos fármacos es la de venenos enzimáticos en lugar de inhibidores. Esto puede aplicarse al tratamiento de células tumorales mediante el uso de venenos enzimáticos para la TOP2. [ 32 ]

Referencias

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  31. 1 2 Papadaki C, Sfakianaki M, Ioannidis G, Lagoudaki E, Trypaki M, Tryfonidis K, Mavroudis D, Stathopoulos E, Georgoulias V, Souglakos J (2012). "Los niveles de expresión de ARNm de ERCC1 y BRAC1 en el tumor primario podrían predecir la efectividad de la quimioterapia de segunda línea basada en cisplatino en pacientes pretratados con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico" . J Thorac Oncol . 7 (4): 663– 71. doi : 10.1097/JTO.0b013e318244bdd4 . PMID 22425915 . 
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  • PDB : 1AIO –Estructura interactiva para la formación de aductos de cisplatino y ADN
  • PDB : 204D –Estructura interactiva para psoraleno y ADN reticulado
  • Tratamiento con luz ultravioleta A y psoraleno