Yodolactonización

La yodolactonización (o, más generalmente, halolactonización ) es una reacción orgánica que forma un anillo (la lactona ) mediante la adición de un átomo de oxígeno y uno de yodo a través de un doble enlace carbono-carbono. Es una variante intramolecular de la reacción de síntesis de halohidrinas . La reacción fue descrita por primera vez por M.J. Bougalt en 1904 y desde entonces se ha convertido en uno de los métodos más eficaces para sintetizar lactonas. ^{[ 1 ]} Entre las ventajas de la reacción se incluyen las condiciones suaves y la incorporación del versátil átomo de yodo al producto.

La yodolactonización se ha utilizado en la síntesis de muchos productos naturales, incluyendo aquellos con aplicaciones medicinales como la vernolepina y la vernomenina, ^{[ 2 ]} dos compuestos utilizados en la inhibición del crecimiento tumoral, y la vibralactona , un inhibidor de la lipasa pancreática . ^{[ 3 ]} Elias James Corey también ha utilizado la yodolactonización para sintetizar numerosas prostaglandinas . ^{[ 4 ]}

El informe de Bougalt sobre la yodolactonización representó el primer ejemplo de una lactonización fiable que podía utilizarse en diversos sistemas. La bromolactonización se desarrolló en realidad veinte años antes de la publicación de Bougalt sobre la yodolactonización. ^{[ 1 ]} Sin embargo, la bromolactonización se utiliza con mucha menos frecuencia porque la simple adición electrofílica de bromo a un alqueno , que se muestra a continuación, puede competir con la reacción de bromolactonización y reducir el rendimiento de la lactona deseada. ^{[ 5 ]}

Los métodos de clorolactonización aparecieron por primera vez en la década de 1950 ^{[ 1 ]} , pero se emplean incluso con menos frecuencia que la bromolactonización. El uso de cloro elemental presenta dificultades de procedimiento debido a que es un gas a temperatura ambiente, y el producto de adición electrofílica puede producirse rápidamente, como en la bromolactonización. ^{[ 6 ]}

El mecanismo de reacción implica la formación de un ion halonio con carga positiva en una molécula que también contiene un ácido carboxílico (u otro grupo funcional precursor). El oxígeno del carboxilo actúa como nucleófilo , atacando para abrir el anillo de halonio y formar en su lugar un anillo de lactona. La reacción se suele realizar en condiciones ligeramente básicas para aumentar la nucleofilicidad del grupo carboxilo.

La reacción de yodolactonización incluye una serie de matices que afectan la formación del producto, como la regioselectividad , la preferencia por el tamaño del anillo y el control termodinámico y cinético . En términos de regioselectividad, la yodolactonización ocurre preferentemente en el átomo de carbono más impedido estéricamente adyacente al catión yodonio . Esto se debe a que el carbono más sustituido es más capaz de mantener una carga positiva parcial y, por lo tanto, es más electrófilo y susceptible al ataque nucleofílico. Cuando varios enlaces dobles en una molécula son igualmente reactivos, las preferencias conformacionales predominan. Sin embargo, cuando un enlace doble es más reactivo, esa reactividad siempre predomina independientemente de la preferencia conformacional. ^{[ 7 ]}

En la yodolactonización que se muestra a continuación, podrían formarse anillos de cinco y seis miembros, pero el anillo de cinco miembros se forma preferentemente, como predicen las reglas de Baldwin para el cierre de anillos. ^{[ 8 ]} Según estas reglas, se favorecen los cierres de anillo 5-exo-tet, mientras que se desfavorecen los cierres de anillo 6-endo-tet. ^{[ 9 ]} La regioselectividad de cada yodolactonización puede predecirse y explicarse utilizando las reglas de Baldwin.

Se han descrito en la literatura reacciones de yodolactonización estereoselectiva, las cuales pueden ser muy útiles para sintetizar moléculas grandes como la vernopelina y la vernomenina, ya mencionadas anteriormente, debido a que la lactona puede formarse manteniendo otros estereocentros. El cierre del anillo incluso puede ser impulsado por estereocentros adyacentes al enlace múltiple carbono-carbono, como se muestra a continuación. ^{[ 7 ]}

Incluso en sistemas sin estereocentros preexistentes, Bartlett y colaboradores descubrieron que era posible lograr la estereoselectividad. Lograron sintetizar las lactonas cis y trans de cinco miembros ajustando las condiciones de reacción, como la temperatura y el tiempo de reacción. El producto trans se formó en condiciones termodinámicas (p. ej., un tiempo de reacción prolongado), mientras que el producto cis se formó en condiciones cinéticas (p. ej., un tiempo de reacción relativamente más corto). ^{[ 10 ]}

La yodolactonización se ha utilizado en la síntesis de numerosos productos de importancia biológica, como los inhibidores del crecimiento tumoral vernolepina y vernomenina, el inhibidor de la lipasa pancreática vibralactona y las prostaglandinas, un lípido presente en los animales. Las siguientes síntesis totales emplean la yodolactonización como paso clave para obtener el producto deseado.

En 1977, Samuel Danishefsky y colaboradores lograron sintetizar los inhibidores del crecimiento tumoral dl -vernolepina y dl- vernomenina mediante un proceso de varias etapas en el que se empleó una lactonización. ^{[ 2 ]} Esta síntesis demuestra el uso de la yodolactonización para formar preferentemente un anillo de cinco miembros sobre uno de cuatro o seis miembros, como se esperaba según las reglas de Baldwin.

En 2006, Zhou y colaboradores sintetizaron otro producto natural, la vibralactona, en la que el paso clave fue la formación de una lactona. ^{[ 3 ]} La estereoselectividad de la yodolactonización establece una configuración estereoquímica crítica para el compuesto objetivo.

En 1969, Corey y colaboradores sintetizaron la prostaglandina E ₂ utilizando un intermedio de yodolactona. ^{[ 4 ]} Nuevamente, la estereoselectividad de la yodolactonización juega un papel fundamental en la formación del producto.

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• Reacción de adición de halógeno