Ipglicermidas

Las ipglicermidas son inhibidores de péptidos macrocíclicos (MCP) no naturales de las mutasas de fosfoglicerato independientes del cofactor (iPGM) descubiertos por los laboratorios de investigación del Dr. James Inglese de los Institutos Nacionales de Salud y el Prof. Hiroaki Suga de la Universidad de Tokio . Forma parte de una clase de fármacos o fármacos potenciales compuestos por un bucle de aminoácidos con un peso molecular de 700 a 2000 daltons. Por lo tanto, en comparación con la mayoría de los fármacos de molécula pequeña , existen más interacciones con el objetivo del fármaco que les permiten actuar a concentraciones significativamente más bajas.

A lo largo de eones, la naturaleza ha desarrollado numerosos péptidos cíclicos para la señalización y la defensa del huésped. ^[1] Esta clase de moléculas ha encontrado uso terapéutico como antibióticos (p. ej., vancomicina , bacitracina ), inmunosupresores (p. ej., ciclosporina ) y quimioterapéuticos (p. ej., romidepsina ). Las conformaciones restringidas asociadas con los péptidos cíclicos frente a sus homólogos lineales otorgan ventajas en potencia y estabilidad. Con los avances en la generación de bibliotecas de péptidos cíclicos sintéticos muy grandes y métodos de selección basados ​​en afinidad in vitro, ^[2] los científicos han comenzado a aprovechar el potencial de esta modalidad molecular como plantilla para nuevos ligandos en el desarrollo de fármacos y otras aplicaciones. Sin embargo, aunque los enfoques en el descubrimiento de novo de péptidos cíclicos sintéticos de alta afinidad y selectivos progresaron significativamente, las propiedades que incluyen la permeabilidad celular y la estabilidad metabólica siguen siendo difíciles de incorporar y representan un área activa de estudio en el campo ^[3].

Estas moléculas de alta afinidad se descubrieron mediante selección por afinidad a partir de una biblioteca de MCP codificada por ARN que tiene un tamaño teórico de billones de miembros, aunque en la práctica los números son varios órdenes de magnitud menores. Sin embargo, esto sigue siendo significativamente más grande que cualquier cosa posible con bibliotecas químicas de moléculas pequeñas estándar que se aplican típicamente en el cribado de alto rendimiento (HTS). Los ipglicermidos seleccionados inicialmente con RaPID utilizando iPGM de C. elegans como objetivo de selección fueron Ce-1 y Ce-2, péptidos lariat cíclicos de 14 aminoácidos que contienen un anillo peptídico de 8 miembros y una secuencia lineal de seis aminoácidos que termina en Cy14. Ce-1 y Ce-2 se diferenciaban por un solo aminoácido en la posición 7, histidina frente a tirosina , respectivamente. ^[4] Los estudios posteriores de relación de actividad de secuencia demostraron que era posible una variación adicional de la secuencia de aminoácidos ^[5], lo que sugiere que los Ce-1 y Ce-2 identificados inicialmente reflejaban una fracción del tamaño y la diversidad potenciales de la biblioteca. El número limitado de ipglicermidas identificados inicialmente puede reflejar el tamaño restringido de la biblioteca, la eficiencia de selección o una combinación de ambos.

Las ipglicermidas se unen en la interfaz de los dominios de fosfatasa y fosfotransferasa de iPGM , como se revela en varias estructuras de cocristal obtenidas con iPGM de C. elegans (5KGN, 7KNF, 7KNG, 7TL7) y Staphylococcus aureus (7TL8) y una variedad de ipglicermidas. Las ipglicermidas lariadas que contienen una cisteína terminal o ácido hidroxámico tienen una afinidad subnanomolar por las iPGM de C. elegans , mientras que los análogos truncados, como la ipglicermida Ce-2d, se unen de forma potente en el rango nanomolar bajo.

SMILES es un sistema de notación química que se utiliza para describir la estructura de una sustancia química o molécula.

Para ver las estructuras de estas ipglicermidas, copie los SMILES de los cuadros de medicamentos a la derecha y use esta herramienta en línea para generar la estructura https://www.antvaset.com/smiles-to-structure

Las estructuras apo de iPGM (2) y cinco estructuras de cocristal de ipglicermide han sido determinadas por el Laboratorio de Estructura de Proteínas y Cristalografía de Rayos X (PSXL) del Dr. Scott Lovell en la Universidad de Kansas (ID de PDB) 5KGL (https://www.rcsb.org/structure/5KGL) -- Estructura con una resolución de 2,45 A de la fosfoglicerato mutasa independiente de Apo de C. elegans (forma ortorrómbica) 5KGM (https://www.rcsb.org/structure/5KGM) -- Estructura con una resolución de 2,95 A de la fosfoglicerato mutasa independiente de Apo de C. elegans (forma monoclínica) 5KGN (https://www.rcsb.org/structure/5KGN) -- Estructura con una resolución de 1,95 A de la fosfoglicerato mutasa independiente de C. elegans en complejo con un inhibidor de péptidos macrocíclicos (2d) 7KNF (https://www.rcsb.org/structure/7KNF) -- Estructura con resolución 1.80A de la fosfoglicerato mutasa independiente de C. elegans en complejo con un inhibidor de péptidos macrocíclicos (Ce-1 NHOH) 7KNG (https://www.rcsb.org/structure/7KNG) -- Estructura con resolución 2.10A de la fosfoglicerato mutasa independiente de C. elegans en complejo con un inhibidor de péptidos macrocíclicos (Ce-2 Y7F) 7TL7 (https://www.rcsb.org/structure/7TL7) -- Estructura con resolución 1.90A de la fosfoglicerato mutasa independiente de C. elegans en complejo con un inhibidor de péptidos macrocíclicos (Sa-D2) 7TL8 (https://www.rcsb.org/structure/7TL8) -- Estructura con resolución 1.95A de la fosfoglicerato mutasa independiente de Staphylococcus aureus en complejo con un inhibidor de péptidos macrocíclicos (Sa-D3)

Las ipglicermidas se unen en la interfaz de los dominios de fosfatasa y fosfotransferasa de iPGM, como se revela en varias estructuras de cocristal obtenidas con iPGM de C. elegans (5KGN, 7KNF, 7KNG, 7TL7) y Staphylococcus aureus (7TL8) ^[6] y una variedad de ipglicermidas. Las ipglicermidas lariadas que contienen una cisteína terminal o ácido hidroxámico tienen una afinidad subnanomolar por las iPGM de C. elegans , mientras que los análogos truncados, como la ipglicermida Ce-2d, se unen de forma potente en el rango nanomolar bajo.

Las ipglicermidas se sintetizan fácilmente mediante síntesis de péptidos en fase sólida automatizada e incorporan el enlace macrocíclico de tioéter a través de la ciclización lograda entre un tiol de cisteína libre y una tirosina que contiene N-cloroacetilo.