Ionis Pharmaceuticals

Ionis Pharmaceuticals fue fundada en 1989 por Stanley Crooke, bajo el nombre de ISIS Pharmaceuticals, con el fin de desarrollar terapia antisentido . ^{[ 7 ]} La empresa comenzó con una financiación inicial de 5 millones de dólares. ^{[ 7 ] [ 8 ]} Estableció una serie de alianzas con empresas farmacéuticas y biotecnológicas desde sus inicios. ^{[ 9 ]} Su primer contrato importante fue un acuerdo de desarrollo de fármacos por valor de 30 millones de dólares con la farmacéutica suiza Ciba-Geigy , que también invirtió en Ionis. ^{[ 8 ]}

Al principio, la empresa desarrolló metodologías antisentido en general, sin centrarse en un fármaco o enfermedad específicos. ^{[ 8 ]} En aquel entonces, había mucho interés en la terapia antisentido, pero aún no existían fármacos disponibles comercialmente. ^{[ 8 ]} Ionis salió a bolsa en el Nasdaq en 1991, como una empresa emergente con 60 empleados en ese momento. ^{[ 10 ]}

Ionis creció o se redujo con el tiempo dependiendo del nivel de apoyo público a la terapia antisentido. ^{[ 7 ]} Tuvo dificultades en la década de 1990, ya que las publicaciones científicas y los reguladores se mostraron escépticos ante la terapia antisentido, afirmando que no tenía "sentido". ^{[ 9 ]} La "primera generación" de terapia antisentido a menudo presentaba problemas de potencia o duración insuficientes. ^{[ 11 ]} Esto dificultó que Ionis obtuviera subvenciones, colaboraciones de investigación o aprobaciones de medicamentos. ^{[ 9 ]}

En 1992, Ionis obtuvo la aprobación para las primeras pruebas en humanos de un medicamento de terapia antisentido, cuando la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) autorizó las pruebas de un tratamiento para el virus del papiloma humano , que causa verrugas genitales . ^{[ 12 ]} Sin embargo, en 1995, Ionis abandonó los ensayos clínicos. ^{[ 13 ]} La compañía afirmó que no existía un mercado suficiente para el medicamento que justificara el desarrollo de la versión de liberación prolongada. ^{[ 13 ]} Ese mismo año, Ionis realizó una segunda oferta pública. ^{[ 8 ]}

Se esperaba que ISIS 2302, un tratamiento para la enfermedad de Crohn , demostrara la viabilidad de la terapia antisentido, pero fracasó en los ensayos clínicos de fase 3 en 1999, ^{[ 14 ] [ 15 ]} lo que provocó el despido del 40% del personal de Ionis. ^{[ 16 ]} Un tratamiento para el cáncer de pulmón desarrollado en 2003 en colaboración con Eli Lilly también fracasó en los ensayos clínicos. ^{[ 16 ]} Ionis tardó más de lo previsto en desarrollar la tecnología antisentido hasta el punto de fabricar medicamentos útiles. ^{[ 16 ]}

A mediados de la década de 1990, Ionis y su socio de investigación Ciba-Geigy descubrieron una de las principales razones por las que los medicamentos antisentido de primera generación tenían problemas de potencia y duración. ^{[ 11 ] [ 15 ]} Los fosforotioatos que reemplazan una molécula de oxígeno en una cadena de ADN con una molécula de azufre para promover la modificación genética estaban disminuyendo la efectividad del ARN para unirse a las células con el fin de modificar la producción de proteínas de la célula. ^{[ 17 ] : 110 [ 18 ] [ 11 ]} Ionis cambió su enfoque modificando el anillo de ribosa de las cadenas de ADN en su lugar, eliminando la introducción de azufre. ^{[ 11 ] [ 19 ] [ 20 ]} El antisentido de segunda generación usó una modificación de metoxietilo y tuvo de cinco a diez veces la potencia del antisentido de primera generación de Ionis. ^{[ 15 ] [ 19 ] [ 20 ]} Esto también impulsó un cambio de enfoque, pasando de los tratamientos contra el cáncer en la primera generación de antisentido a problemas como enfermedades cardíacas y trastornos metabólicos, y permitió a los pacientes tomar fármacos antisentido en dosis más altas. ^{[ 11 ]}

En 1997, ISIS 2302 se convirtió en el primer medicamento antisentido eficaz al inyectarse, en lugar de aplicarse directamente en la zona afectada. ^{[ 21 ]} Al año siguiente, fomivirsen (Vitravene) de Ionis se convirtió en el primer fármaco de terapia antisentido aprobado por la FDA. ^{[ 11 ] [ 19 ]} Vitravene era un tratamiento para una afección ocular conocida como citomegalovirus (CMV) que afectaba a personas con SIDA. ^{[ 15 ]} Fue desarrollado por el Instituto Nacional de Salud y licenciado por Ionis. ^{[ 22 ]} Sin embargo, las ventas fueron insignificantes. ^{[ 14 ]} Se administraba mediante inyección ocular y era relevante para un pequeño número de casos. ^{[ 14 ]} Vitravene se consideró una reivindicación de la terapia antisentido para lograr la aprobación de un fármaco, ^{[ 11 ]} pero se suspendió en 2004. Varios otros fármacos de Ionis fracasaron en los ensayos clínicos posteriormente. ^{[ 23 ]}

Ionis comenzó a convertir su cartera de desarrollo de fármacos a tecnología de segunda generación. ^{[ 14 ]} Con el tiempo, la controversia en torno a los antisentido se desvaneció y el apoyo aumentó. ^{[ 9 ] [ 11 ]} Ionis pudo recontratar a muchos de los empleados previamente despedidos. ^{[ 8 ]} Comenzó a desarrollar de 3 a 5 fármacos por año. ^{[ 8 ]} Ionis también comenzó a recuperarse después de junio de 2000, cuando presentó datos de su investigación sobre tratamientos para la diabetes. ^{[ 15 ]} Posteriormente, firmó una serie de grandes contratos con empresas de biotecnología y farmacéuticas. ^{[ 15 ]}

En 1998, su competidor Gilead Sciences abandonó la investigación sobre antisentido y vendió sus patentes a Ionis. ^{[ 11 ]} En 2000, uno de los principales patrocinadores de Ionis, Novartis Pharmaceuticals, puso fin a su colaboración con Ionis. ^{[ 24 ]} Muchas de las grandes compañías farmacéuticas y biotecnológicas abandonaron la investigación de metodologías antisentido. ^{[ 23 ]} Para entonces, Ionis era una de las pocas compañías que seguía desarrollando compuestos antisentido. ^{[ 24 ]}

En 2007, Ionis y Alnylam Pharmaceuticals formaron una empresa conjunta al 50/50, Regulus Therapeutics , para investigar bioterapéuticos de oligómeros dirigidos a objetivos de microARN . ^{[ 25 ]} En 2008, Ionis ganó un contrato de 175 millones de dólares para desarrollar un fármaco para el colesterol, entonces llamado mipomersen y posteriormente comercializado como Kynamro, en asociación con Genzyme Corporation. ^{[ 8 ]} Genzyme pagó 325 millones de dólares en una transacción de acciones y efectivo, más una tarifa de licencia de 175 millones de dólares y regalías del 30-50% sobre las ventas. ^{[ 26 ]} Fue el primer "éxito notable" de Ionis. ^{[ 26 ]} Mipomersen fue rechazado por la Agencia Europea de Medicamentos en 2012, ^{[ 27 ]} pero aprobado por la FDA en 2013. ^{[ 28 ]} Ionis rescindió el acuerdo con Genzyme en 2016 ^{[ 29 ]} y vendió los derechos de licencia a Kastle Therapeutics. ^{[ 30 ]}

Para entonces, Ionis tenía 26 fármacos en desarrollo y acababa de inaugurar un nuevo centro de investigación y desarrollo en 2011. ^{[ 8 ] [ 31 ]} Ese año, Ionis obtuvo 325 millones de dólares de Kynamro, lo suficiente para mantener la solvencia de la empresa. ^{[ 9 ]} A esto le siguieron una serie de acuerdos más rentables. ^{[ 9 ]} En 2015, la empresa cambió su nombre de «ISIS» a «IONIS» para evitar confusiones con el grupo terrorista Estado Islámico de Irak y el Levante (ISIS). ^{[ 32 ] [ 33 ]}

La división cardiovascular de Ionis se escindió en una empresa independiente llamada Akcea en 2017, para ayudar a financiar la propia investigación y desarrollo de IONIS. ^{[ 34 ]} Sin embargo, después de que muchos de sus tratamientos demostraran resultados tempranos, Ionis recompró Akcea en 2020. ^{[ 35 ]} En 2018, Tegsedi fue aprobado por la FDA como tratamiento para la polineuropatía . Sin embargo, un fármaco competidor, Onpattro, tenía menos efectos secundarios y le arrebató el mercado a Ionis. Ionis posteriormente reemplazó Tegsedi con un fármaco llamado Wainua, que fue aprobado en diciembre de 2023. ^{[ 35 ]} Otro fármaco de Ionis, Qalsody, también fue aprobado ese año. ^{[ 35 ]}

En 2021, Ionis firmó un acuerdo con AstraZeneca para desarrollar y comercializar eplontersen. El acuerdo implicó un pago inicial de 200 millones de dólares y varios miles de millones más dependiendo del cumplimiento de hitos de desarrollo y ventas. ^{[ 36 ]} En 2022, Ionis incursionó por primera vez en el campo de la edición genética mediante una asociación con Metagenomi. Ionis pagó 80 millones de dólares para que ambas empresas trabajaran juntas en cuatro proyectos de edición genética. ^{[ 37 ]}

El primer gran éxito comercial de Ionis fue Spinraza, ^{[ 35 ]} que fue aprobado por la FDA en 2016 para tratar la atrofia muscular espinal. ^{[ 16 ]} Un ensayo clínico demostró que Spinraza podía salvar la vida de bebés que de otro modo morirían antes de cumplir dos años, o al menos darles más años de vida. ^{[ 16 ]} Ionis ganó 327 millones de dólares con el medicamento al año siguiente. ^{[ 9 ]} Sin embargo, Ionis solo obtuvo entre el 12 y el 18 por ciento de los miles de millones en ingresos por las ventas del medicamento, según su acuerdo con el socio comercial Biogen. ^{[ 16 ] [ 38 ]} Esto fue criticado por muchos inversores. ^{[ 16 ]} Ionis también había experimentado una serie de reveses cuando los socios comerciales decidieron no llevar al mercado medicamentos viables basándose en decisiones corporativas del socio comercial. ^{[ 16 ]}

En 2019, el director ejecutivo y fundador Stanley Crooke renunció a su cargo para pasar a ser presidente del consejo de administración. ^{[ 7 ]} El consejo convenció a Brett P. Monia para que se convirtiera en el nuevo director ejecutivo. Monia anunció que la empresa comenzaría a reducir su dependencia de socios y a comercializar sus propios productos farmacéuticos. ^{[ 16 ]} La empresa formó sus propios equipos de ventas y asuntos regulatorios. ^{[ 16 ]} Ionis declaró que también comenzaría a lanzar más productos farmacéuticos de forma independiente. ^{[ 39 ]}

En diciembre de 2024, Ionis Pharmaceuticals obtuvo la aprobación de la FDA para Tryngolza (olezarsen), un tratamiento para el síndrome de quilomicronemia familiar (FCS), una afección genética rara y potencialmente mortal que impide que el cuerpo descomponga adecuadamente las grasas. ^{[ 40 ] [ 41 ]} Tryngolza marcó la primera vez que Ionis comercializó el medicamento por sí misma, en lugar de depender de un socio. ^{[ 42 ] [ 39 ] [ 41 ]} Ionis tiene la intención de obtener eventualmente la aprobación para usar el medicamento para una gama más amplia de pacientes. ^{[ 16 ]} En 2025, el ensayo clínico de fase 3 mostró que redujo los triglicéridos en el cuerpo hasta en un 72 por ciento como un tratamiento potencial para la hipertrigliceridemia grave (sHTG). ^{[ 43 ] [ 44 ]}

En 2025, la FDA aprobó Dawnzera, una profilaxis para el tratamiento del angioedema hereditario, una enfermedad genética rara que causa hinchazón inusual. ^{[ 45 ] [ 46 ]}

En diciembre de 2016, el fármaco nusinersen (Spinraza) de Ionis fue aprobado por la FDA. ^{[ 60 ]} Fue descubierto en una colaboración entre Adrian Krainer del Laboratorio Cold Spring Harbor e Ionis (entonces Isis) ^{[ 61 ] [ 62 ] [ 63 ] [ 64 ]} y el trabajo preclínico se realizó en la Universidad de Massachusetts . ^{[ 65 ]} El fármaco fue desarrollado inicialmente por Ionis, que se asoció con Biogen para su desarrollo a partir de 2012; en 2015 Biogen adquirió una licencia exclusiva del fármaco por una tarifa de licencia de 75 millones de dólares, pagos por hitos de hasta 150 millones de dólares y regalías escalonadas entre el 10 y el 15% a partir de entonces; Biogen también pagó todo el desarrollo posterior a la obtención de la licencia. ^{[ 38 ]} La licencia a Biogen incluía licencias de propiedad intelectual que Ionis había adquirido de Cold Spring Harbor y la Universidad de Massachusetts. ^{[ 66 ]}

En julio de 2018, la Comisión Europea aprobó Tegsedi (inotersen) para el tratamiento de la polineuropatía en estadio 1 o 2 en adultos con amiloidosis hereditaria mediada por transtiretina (hATTR). ^{[ 67 ]} En octubre de 2018, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) otorgó la aprobación para la misma indicación. ^{[ 68 ]} La aprobación se basó en el ensayo de fase III NEURO-TTR, que demostró mejoras significativas en la función neurológica (puntuación mNIS+7) y la calidad de vida (cuestionario Norfolk QoL-DN) en comparación con placebo. ^{[ 69 ]}

Tegsedi es un oligonucleótido antisentido que se une al ARNm de la transtiretina (TTR), reduciendo la producción de la proteína TTR mutante y de tipo silvestre. Esto ralentiza la deposición de amiloide en los nervios periféricos y ayuda a preservar la función neurológica. ^{[ 69 ]} Se administra mediante inyección subcutánea semanal a una dosis de 284 mg y tiene una advertencia destacada sobre trombocitopenia y glomerulonefritis. Se requieren recuentos plaquetarios regulares y monitorización renal; en algunos pacientes puede ser necesario interrumpir o suspender el tratamiento.

Si bien la aprobación de Tegsedi marcó un avance para las terapias con oligonucleótidos antisentido en la amiloidosis sistémica, su utilidad ha sido en gran medida suplantada por fármacos de nueva generación, incluidos los agentes de interferencia de ARN (como patisiran) y los ASO de próxima generación (como eplontersen; véase más adelante). ^{[ 70 ]}

En mayo de 2019, la Comisión Europea otorgó la autorización de comercialización condicional para Waylivra (volanesorsen) como complemento de la dieta en pacientes adultos con síndrome de quilomicronemia familiar (FCS) genéticamente confirmado y con alto riesgo de pancreatitis, en quienes la respuesta a la dieta y la terapia para reducir los triglicéridos había sido inadecuada. ^{[ 71 ]} La aprobación se produjo tras una opinión favorable del CHMP de la EMA en marzo de 2019. ^{[ 72 ]} Waylivra es un oligonucleótido antisentido (ASO) dirigido al ARNm de la **apolipoproteína C-III (apoC-III), reduciendo la producción de apoC-III, lo que conduce a niveles más bajos de triglicéridos plasmáticos y a un menor riesgo de pancreatitis en pacientes con FCS. ^{[ 73 ]}

En Brasil, Waylivra recibió la aprobación regulatoria como el primer tratamiento para FCS, con una clasificación innovadora de precios de medicamentos, y PTC Therapeutics presentó solicitudes para una nueva indicación en lipodistrofia parcial familiar (FPL). ^{[ 74 ] [ 75 ]}

El régimen de administración comienza con inyecciones subcutáneas una vez por semana. Después de tres meses, los pacientes con una reducción suficiente de triglicéridos pueden pasar a una dosificación quincenal; se realizan ajustes adicionales a los seis y nueve meses según la respuesta y el control de plaquetas. ^{[ 76 ]}

Waylivra ha sufrido problemas de seguridad, incluyendo trombocitopenia que requiere un control regular de plaquetas. ^{[ 77 ]} Debido en gran parte a estos problemas, el fármaco nunca obtuvo la aprobación de la FDA en los Estados Unidos.

En abril de 2023, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) otorgó la aprobación acelerada a Qalsody (tofersen) para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) en adultos con una mutación en el gen de la superóxido dismutasa 1 (SOD1) . ^{[ 78 ]} Qalsody es un oligonucleótido antisentido diseñado para unirse al ARNm de SOD1 y reducir la producción de la proteína tóxica SOD1 y se administra mediante inyección intratecal. ^{[ 79 ]} La aprobación se basó en reducciones en la cadena ligera de neurofilamento plasmático (NfL), un biomarcador de neurodegeneración, en lugar de una mejoría clínica directa. ^{[ 80 ]} La decisión fue respaldada por el ensayo de fase 3 VALOR y su extensión abierta, que mostró cambios significativos en los biomarcadores a pesar de no alcanzar los criterios de valoración clínicos primarios. ^{[ 81 ]} La comercialización continua está supeditada a ensayos confirmatorios que demuestren un beneficio clínico. El ensayo confirmatorio de fase 3 ATLAS está en curso para evaluar si el tratamiento temprano, presintomático, puede retrasar la aparición de la enfermedad en individuos con mutaciones SOD1. ^{[ 81 ]} Los primeros datos del mundo real sugieren que algunos pacientes muestran estabilización o incluso mejoría neurológica, aunque la seguridad y la eficacia a largo plazo siguen en estudio. ^{[ 82 ] [ 83 ]}

En mayo de 2024, la Agencia Europea de Medicamentos recomendó la aprobación de Qalsody en circunstancias excepcionales, y la Comisión Europea posteriormente otorgó la autorización de comercialización. ^{[ 84 ]}

En diciembre de 2024, los Centros de Servicios de Medicare y Medicaid (CMS) aclararon que los planes Medicare Advantage deben cubrir Qalsody, revirtiendo las denegaciones anteriores que habían clasificado el medicamento como experimental. ^{[ 85 ]}

En diciembre de 2023, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó Wainua (eplontersen) para el tratamiento de la polineuropatía de la amiloidosis hereditaria mediada por transtiretina (hATTR-PN) en adultos. Wainua es un oligonucleótido antisentido conjugado con ligando (LICA) que reduce la producción hepática de transtiretina (TTR), mitigando la deposición de amiloide patógeno en los nervios periféricos. Se administra mediante inyección subcutánea autoadministrada de 45 mg una vez al mes a través de un autoinyector. La aprobación se basó en el ensayo de fase III NEURO-TTRansform, que demostró que la administración subcutánea mensual de 45 mg de Wainua mediante autoinyector produjo reducciones sostenidas en los niveles séricos de TTR y mejoras en el deterioro neuropático (mNIS+7) y la calidad de vida (Norfolk QoL-DN) en comparación con los controles históricos. ^{[ 86 ]}

En octubre de 2024, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos emitió una opinión favorable recomendando su aprobación, y Wainua recibió la autorización de comercialización en la UE en marzo de 2025.

En diciembre de 2024, Ionis Pharmaceuticals obtuvo la aprobación de la FDA para Tryngolza (olezarsen), un tratamiento para el síndrome de quilomicronemia familiar (FCS), una enfermedad genética rara y potencialmente mortal que impide que el cuerpo descomponga adecuadamente las grasas. ^{[ 41 ] [ 87 ]} Esto marca un hito corporativo para Ionis, mientras se prepara para el lanzamiento de su primer medicamento independiente en sus 35 años de historia. La aprobación se basó en datos de ensayos de fase avanzada que mostraron que Tryngolza redujo eficazmente los niveles de triglicéridos y fue generalmente bien tolerado. ^{[ 88 ]} Los pacientes que recibieron la terapia también tuvieron menos probabilidades de experimentar pancreatitis , una complicación grave y potencialmente mortal caracterizada por una inflamación dolorosa del páncreas. ^{[ 89 ]}