Nusinersen

Nusinersen , ^{[ 7 ]} comercializado como Spinraza , ^{[ 4 ]} es un medicamento utilizado para tratar la atrofia muscular espinal (AME), un trastorno neuromuscular poco común . ^{[ 8 ] [ 4 ]} En diciembre de 2016, se convirtió en el primer fármaco aprobado para el tratamiento de este trastorno.

Dado que la afección que trata es tan rara, nusinersen tiene la designación de " medicamento huérfano " en los Estados Unidos y la Unión Europea. ^{[ 9 ]}

El fármaco se utiliza para tratar la atrofia muscular espinal asociada a una mutación en el gen SMN1 . Se administra directamente al sistema nervioso central (SNC) mediante inyección intratecal . ^{[ 4 ]}

En los ensayos clínicos, el fármaco detuvo la progresión de la enfermedad. En aproximadamente el 60 % de los lactantes afectados por atrofia muscular espinal tipo 1, mejora la función motora. ^{[ 4 ]}

Las personas tratadas con nusinersén tuvieron un mayor riesgo de infecciones respiratorias superiores e inferiores y congestión, infecciones de oído, estreñimiento, aspiración pulmonar , dentición y escoliosis . Existe el riesgo de que el crecimiento de los lactantes y niños se vea afectado . En los sujetos de mayor edad que participaron en ensayos clínicos, los eventos adversos más comunes fueron dolor de cabeza, dolor de espalda y otros efectos adversos de la inyección espinal , como la cefalea postpunción dural . ^{[ 4 ]}

Aunque no se observó en los pacientes del ensayo, una reducción de plaquetas , así como un riesgo de daño renal, son riesgos teóricos de los fármacos antisentido y, por lo tanto, se deben controlar las plaquetas y la función renal durante el tratamiento. ^{[ 4 ]}

En 2018, surgieron varios casos de hidrocefalia comunicante en niños y adultos tratados con nusinersén; aún no está claro si esto estuvo relacionado con el fármaco. ^{[ 10 ]}

La atrofia muscular espinal es causada por mutaciones con pérdida de función en el gen SMN1 , que codifica la proteína de la neurona motora de supervivencia (SMN) . Las personas sobreviven gracias a las bajas cantidades de proteína SMN producidas por el gen SMN2 . Nusinersen modula el empalme alternativo del gen SMN2 , convirtiéndolo funcionalmente en el gen SMN1 , lo que aumenta el nivel de proteína SMN en el SNC. ^{[ 11 ]}

El fármaco se distribuye al SNC y a los tejidos periféricos. ^{[ 4 ]}

Se estima que la semivida es de 135 a 177 días en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y de 63 a 87 días en el plasma sanguíneo . El fármaco se metaboliza mediante hidrólisis mediada por exonucleasa (3′ y 5′) y no interactúa con las enzimas CYP450 . ^{[ 4 ]} La principal vía de eliminación es probablemente la excreción urinaria para nusinersén y sus metabolitos. ^{[ 4 ]}

Nusinersen es un oligonucleótido antisentido en el que los grupos 2'-hidroxi de los anillos de ribofuranosilo se reemplazan por grupos 2'- O -2-metoxietilo y los enlaces fosfato se reemplazan por enlaces fosforotioato . ^{[ 4 ] [ 11 ] [ 12 ]}

Nusinersen fue desarrollado en colaboración entre Adrian Krainer del Laboratorio Cold Spring Harbor e Ionis Pharmaceuticals (anteriormente llamada Isis Pharmaceuticals). ^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]} El trabajo inicial de descubrimiento de dianas de nusinersen fue realizado por Ravindra N. Singh y colaboradores en la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts, financiado por Cure SMA. ^{[ 17 ] [ 18 ]}

A partir de 2012, Ionis se asoció con Biogen para el desarrollo y, en 2015, Biogen adquirió una licencia exclusiva del fármaco por una tarifa de licencia de 75 millones de dólares estadounidenses , pagos por hitos de hasta 150 millones de dólares estadounidenses y regalías escalonadas a partir de entonces; Biogen también pagó los costos de desarrollo posteriores a la adquisición de la licencia. ^{[ 19 ]} La licencia a Biogen incluía licencias de propiedad intelectual que Ionis había adquirido del Laboratorio Cold Spring Harbor y la Universidad de Massachusetts. ^{[ 20 ]}

En noviembre de 2016, la solicitud del nuevo fármaco fue aceptada bajo el proceso de revisión prioritaria de la FDA en virtud del ensayo de fase III y la necesidad no cubierta, y también fue aceptada para su revisión en la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en ese momento. ^{[ 21 ] [ 22 ]} Fue aprobado por la FDA en diciembre de 2016 y por la EMA en mayo de 2017 como el primer fármaco para tratar la AME. ^{[ 23 ] [ 24 ]} Posteriormente, nusinersen fue aprobado para tratar la AME en Canadá (julio de 2017), ^{[ 25 ]} Japón (julio de 2017), ^{[ 26 ]} Brasil (agosto de 2017), ^{[ 27 ]} Suiza (septiembre de 2017), ^{[ 28 ]} y China (febrero de 2019). ^{[ 29 ]}

En 2023, ensayos clínicos adicionales continuaron validando la eficacia de nusinersén, haciendo especial hincapié en los beneficios de la intervención temprana. Los ensayos demostraron mejoras significativas en la función motora y en las tasas de supervivencia entre los lactantes con atrofia muscular espinal tipo 1, lo que subraya la importancia del tratamiento precoz para lograr resultados clínicos óptimos. ^{[ 30 ]}