Isocora (genética)

En genética, un isocoro es una región extensa de ADN genómico (de más de 300 kilobases ) con un alto grado de uniformidad en su contenido de GC ; es decir, bases de guanina (G) y citosina (C). La distribución de bases dentro de un genoma no es aleatoria: diferentes regiones del genoma tienen diferentes cantidades de pares de bases GC, de modo que las regiones pueden clasificarse e identificarse según la proporción de pares de bases GC que contienen.

Bernardi y sus colegas fueron los primeros en observar la no uniformidad compositiva de los genomas de vertebrados mediante fusión térmica y centrifugación en gradiente de densidad . ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]} Los fragmentos de ADN extraídos por la centrifugación en gradiente se denominaron posteriormente "isocoras", ^{[ 4 ]} que posteriormente se definieron como "segmentos de ADN muy largos (mucho mayores de 200 KB)" que "son bastante homogéneos en composición de bases y pertenecen a un pequeño número de clases principales que se distinguen por diferencias en el contenido de guanina-citosina (GC)". ^{[ 3 ]} Posteriormente, las isocoras "crecieron" y se afirmó que tenían un tamaño de ">300 kb". ^{[ 5 ] [ 6 ]} La teoría propuso que la composición de isocoras de los genomas varía marcadamente entre los vertebrados de "sangre caliente" ( homeotermos ) y los vertebrados de "sangre fría" ( poiquilotermos ) ^{[ 3 ]} y posteriormente se conoció como la teoría de las isocoras.

La teoría de las isocoras postulaba que el genoma de los vertebrados de "sangre caliente" (mamíferos y aves) son mosaicos de largas regiones isocóricas de composición alternante pobre en GC y rica en GC, a diferencia del genoma de los vertebrados de "sangre fría" (peces y anfibios) que supuestamente carecían de isocoras ricas en GC. ^{[ 3 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]} Estos hallazgos fueron explicados por la hipótesis de la estabilidad termodinámica, que atribuye la estructura genómica a la temperatura corporal. Se postulaba que las isocoras ricas en GC eran una forma de adaptación a las presiones ambientales, ya que un aumento en el contenido genómico de GC podría proteger el ADN, el ARN y las proteínas de la degradación por calor. ^{[ 3 ] [ 4 ]} A pesar de su atractiva simplicidad, se ha demostrado repetidamente que la hipótesis de la estabilidad termodinámica es errónea ^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]} . ^{[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]} Muchos autores demostraron la ausencia de una relación entre la temperatura y el contenido de GC en vertebrados, ^{[ 17 ] [ 18 ]} mientras que otros demostraron la existencia de dominios ricos en GC en vertebrados de "sangre fría" como cocodrilos, anfibios y peces. ^{[ 14 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]}

La teoría de las isocoras fue la primera en identificar la no uniformidad de la composición de nucleótidos dentro de los genomas de vertebrados y predecir que el genoma de los vertebrados de sangre caliente, como los mamíferos y las aves, es un mosaico de isocoras (Bernardi et al. 1985). El genoma humano , por ejemplo, se describió como un mosaico de isocoras con contenido de GC bajo y alto alternado, pertenecientes a cinco familias composicionales: L1, L2, H1, H2 y H3, cuyos rangos correspondientes de contenido de GC se consideraron <38%, 38%-42%, 42%-47%, 47%-52% y >52%, respectivamente. ^{[ 23 ]}

Las principales predicciones de la teoría de las isocoras son las siguientes:

• El contenido de GC de la tercera posición del codón (GC3) de los genes codificadores de proteínas se correlaciona con el contenido de GC de las isocoras que contienen los genes correspondientes. ^{[ 23 ]}
• La organización del genoma de los vertebrados de sangre caliente es un mosaico de isocoras ricas principalmente en GC. ^{[ 24 ] [ 25 ]}
• La organización genómica de los vertebrados de sangre fría se caracteriza por bajos niveles de contenido de GC y menor heterogeneidad compositiva que la de los vertebrados de sangre caliente. Los dominios homogéneos no alcanzan los altos niveles de GC que presentan los genomas de los vertebrados de sangre caliente. ^{[ 24 ] [ 25 ]}

Dos explicaciones opuestas que intentaban explicar la formación de isocoras fueron objeto de un intenso debate en el marco de la controversia neutralista-seleccionista. La primera postura planteaba que las isocoras reflejan procesos de mutación variables entre regiones genómicas, en consonancia con el modelo neutral. ^{[ 26 ] [ 27 ]} Por otro lado, se postulaba que las isocoras eran el resultado de la selección natural para un entorno composicional específico requerido por ciertos genes. ^{[ 28 ]} Varias hipótesis se derivan de la perspectiva seleccionista, como la hipótesis de la estabilidad termodinámica ^{[ 6 ] [ 29 ]} y la hipótesis de la conversión génica sesgada . ^{[ 27 ]} Hasta el momento, ninguna de las teorías ofrece una explicación completa de la estructura del genoma, y ​​el tema sigue en debate.

La teoría de las isocoras se convirtió durante muchos años en una de las teorías más útiles de la evolución molecular . Fue el primer y más completo intento de explicar la heterogeneidad compositiva a largo plazo de los genomas de los vertebrados dentro de un marco evolutivo. A pesar del interés que despertó el modelo de las isocoras en sus inicios, en los últimos años, su metodología, terminología y predicciones han sido cuestionadas.

Debido a que esta teoría fue propuesta en el siglo XX antes de que se secuenciaran genomas completos, no pudo ser probada completamente durante casi 30 años. A principios del siglo XXI, cuando se hicieron disponibles los primeros genomas, quedó claro que los isocoros no existen en el genoma humano ^{[ 30 ]} ni en otros genomas de mamíferos. ^{[ 31 ]} Cuando no se encontraron isocoros, muchos atacaron la existencia misma de los isocoros. ^{[ 30 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]} Se demostró que el predictor más importante de isocoros, GC3, no tenía poder predictivo ^{[ 36 ] [ 37 ]} sobre el contenido de GC de regiones genómicas cercanas, refutando hallazgos de más de 30 años de investigación, que fueron la base de muchos estudios de isocoros. Los creadores del término isocora respondieron que el término fue malinterpretado ^{[ 23 ] [ 38 ] [ 39 ]} ya que las isocoras no son "homogéneas" sino más bien regiones bastante homogéneas con una naturaleza heterogénea (especialmente) de regiones ricas en GC a la escala de 5 kb , ^{[ 40 ]} lo que solo aumentó la confusión ya creciente. La razón de esta frustración continua fue la definición ambigua de isocoras como largas y homogéneas , lo que permitió a algunos investigadores descubrir "isocoras" y a otros descartarlas, aunque ambos grupos utilizaron los mismos datos.

El desafortunado efecto secundario de esta controversia fue una "carrera armamentística" en la que las isocoras se redefinen y renombran con frecuencia tras hallazgos contradictorios que no lograron revelar un "mosaico de isocoras". ^{[ 23 ] [ 32 ] [ 34 ]} Los desafortunados resultados de esta controversia y el consiguiente embrollo terminológico-metodológico fueron la pérdida de interés en las isocoras por parte de la comunidad científica. Cuando se rechazó el concepto central más importante en la literatura isocórica, la hipótesis de estabilidad termodinámica, la teoría perdió su atractivo. Incluso hoy en día, no existe una definición clara de isocoras ni un algoritmo que las detecte. ^{[ 41 ]} Las isocoras se detectan manualmente mediante la inspección visual de las curvas de contenido de GC, ^{[ 42 ]} sin embargo, debido a que este enfoque carece de mérito científico y es difícil de replicar por grupos independientes, los hallazgos siguen siendo objeto de controversia.

Dado que el estudio de las isocoras fue prácticamente abandonado por la mayoría de los científicos, se propuso una teoría alternativa para describir la organización composicional de los genomas de acuerdo con los estudios genómicos más recientes. El Modelo de Dominio Composicional representa los genomas como una mezcla de dominios homogéneos y no homogéneos, tanto cortos como largos. ^{[ 35 ]} La teoría define los "dominios composicionales" como regiones genómicas con contenidos de GC distintos, determinados mediante un algoritmo de segmentación computacional. ^{[ 35 ]} La homogeneidad de los dominios composicionales se compara con la del cromosoma en el que se encuentran mediante la prueba F , que los separa en dominios composicionalmente homogéneos y no homogéneos según el resultado de la prueba. Los dominios composicionalmente homogéneos que son suficientemente largos (≥ 300 kb) se denominan isocoras o dominios isocóricos. Estos términos concuerdan con la literatura, ya que proporcionan una clara distinción entre dominios isocóricos y no isocóricos.

Un estudio exhaustivo del genoma humano reveló una organización genómica en la que dos tercios del genoma son una mezcla de muchos dominios cortos y homogéneos en composición, y relativamente pocos dominios largos. La porción restante del genoma está compuesta por dominios no homogéneos. En términos de cobertura, solo el 1 % del número total de dominios homogéneos en composición podría considerarse "isocoros", que cubren menos del 20 % del genoma. ^{[ 35 ]}

Desde su inicio, la teoría recibió amplia atención y se utilizó extensamente para explicar los hallazgos surgidos de más de una docena de nuevos estudios de secuenciación del genoma. ^{[ 31 ] [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ]} Sin embargo, muchas preguntas importantes siguen abiertas, como qué fuerzas evolutivas moldearon la estructura de los dominios composicionales y las formas en que difieren entre diferentes especies.