Ivosidenib

Ivosidenib , comercializado bajo la marca Tibsovo , es un medicamento contra el cáncer para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA) y el colangiocarcinoma . ^{[ 5 ]} Es un inhibidor de molécula pequeña de la isocitrato deshidrogenasa-1 (IDH1), que está mutada en varias formas de cáncer . Ivosidenib es un inhibidor de la isocitrato deshidrogenasa-1 que actúa disminuyendo la producción anormal del oncometabolito 2-hidroxiglutarato (2-HG), lo que conduce a la diferenciación de las células malignas. ^{[ 9 ]}

Ivosidenib fue aprobado para uso médico en Estados Unidos en julio de 2018, ^{[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]} y en la Unión Europea en mayo de 2023. ^{[ 7 ] [ 13 ]} La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) lo considera un medicamento de primera clase . ^{[ 14 ]}

Ivosidenib está indicado para personas con leucemia mieloide aguda y colangiocarcinoma localmente avanzado o metastásico. ^{[ 5 ] [ 15 ] [ 16 ]}

En pacientes tratados con ivosidenib, los efectos adversos notificados han sido neutropenia febril, aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa, colitis, hipertensión y erupción maculopapular. Sin embargo, ivosidenib se administró junto con el tratamiento de inducción estándar para la LMA, y los efectos secundarios no pueden atribuirse directamente al fármaco. ^{[ 17 ]}

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) otorgó la designación de medicamento huérfano para la leucemia mieloide aguda y para el colangiocarcinoma. ^{[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]}

En tumores de personas diagnosticadas con glioma , leucemia mieloide aguda (LMA), colangiocarcinoma y condrosarcoma , se observan mutaciones somáticas en el sitio activo conservado de la isocitrato deshidrogenasa (IDH) 1 y 2. Con estas nuevas mutaciones, estas enzimas exhiben un comportamiento neomórfico, que resulta en la reducción del α-cetoglutarato al oncometabolito R-2-hidroxiglutarato. Esta nueva molécula inhibe competitivamente las enzimas dependientes del α-cetoglutarato, lo que finalmente conduce a alteraciones epigenéticas y a una diferenciación hematopoyética deficiente. Las mutaciones en la enzima IDH1 ocurren en aproximadamente el 6 al 10 % de los pacientes con LMA, y las mutaciones en IDH2 ocurren en aproximadamente el 9 al 13 % de los pacientes con LMA, con estadísticas desconocidas para otras afecciones mencionadas. ^{[ 23 ]}

También se cree que el fármaco es un inhibidor de unión lenta del homodímero IDH1-WT. Ivosidenib mostró una inhibición no competitiva del cofactor NADP , presentando una curva hiperbólica para la constante de velocidad de inhibición en relación con la concentración. Ivosidenib tampoco mostró dependencia del tiempo en la IC50 entre 1 y 16 horas de incubación para ninguno de los homodímeros . ^{[ 24 ]}

• Ensayo clínico número NCT02074839 para "Estudio de AG-120 administrado por vía oral en sujetos con neoplasias hematológicas avanzadas con mutación IDH1" en ClinicalTrials.gov.
• Ensayo clínico número NCT02989857 para "Estudio de AG-120 en colangiocarcinoma avanzado previamente tratado con mutaciones IDH1 (ClarIDHy)" en ClinicalTrials.gov.