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Vía de señalización JAK-STAT

La vía de señalización JAK-STAT es una cadena de interacciones entre proteínas dentro de la célula y participa en procesos como la inmunidad , la división celular , la muerte ce...

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La vía de señalización JAK-STAT es una cadena de interacciones entre proteínas dentro de la célula y participa en procesos como la inmunidad , la división celular , la muerte celular y la formación de tumores . Esta vía transmite información desde señales químicas externas a la célula hasta el núcleo celular , lo que resulta en la activación de genes mediante la transcripción . La señalización JAK-STAT consta de tres componentes clave: las quinasas Janus (JAK), las proteínas transductoras de señales y activadoras de la transcripción (STAT) y los receptores (que se unen a las señales químicas). [ 1 ] La alteración de la señalización JAK-STAT puede provocar diversas enfermedades, como afecciones cutáneas, cáncer y trastornos que afectan al sistema inmunitario. [ 1 ]

Estructura de las JAK y las STAT

Artículos principales: JAKs y STATs

Hay cuatro proteínas JAK: JAK1 , JAK2 , JAK3 y TYK2 . [ 1 ] Las JAK contienen un dominio FERM (aproximadamente 400 residuos), un dominio relacionado con SH2 (aproximadamente 100 residuos), un dominio quinasa (aproximadamente 250 residuos) y un dominio pseudoquinasa (aproximadamente 300 residuos). [ 2 ] El dominio quinasa es vital para la actividad de las JAK, ya que les permite fosforilar ( añadir grupos fosfato a) las proteínas.

Hay siete proteínas STAT: STAT1 , STAT2 , STAT3 , STAT4 , STAT5A , STAT5B y STAT6 . [ 1 ] Las proteínas STAT contienen muchos dominios diferentes, cada uno con una función diferente, de los cuales la región más conservada es el dominio SH2 . [ 2 ] El dominio SH2 está formado por 2 hélices α y una lámina β y se forma aproximadamente a partir de los residuos 575–680. [ 2 ] [ 3 ] Las STAT también tienen dominios de activación transcripcional (TAD), que son menos conservados y se encuentran en el extremo C. [ 4 ] Además, las STAT también contienen: dominios de activación de tirosina, amino-terminal, de enlace, de hélice enrollada y de unión al ADN . [ 4 ]

Mecanismo

Una vez que un ligando se une al receptor, las JAK añaden grupos fosfato al receptor. Dos proteínas STAT se unen a estos grupos fosfato, y posteriormente las JAK fosforilan las proteínas STAT para formar un dímero. El dímero ingresa al núcleo, se une al ADN y provoca la transcripción de los genes diana.
Pasos clave de la vía JAK-STAT. La señalización JAK-STAT está compuesta por tres proteínas principales: receptores de la superficie celular, quinasas Janus (JAK) y proteínas transductoras de señal y activadoras de la transcripción (STAT). Una vez que un ligando (triángulo rojo) se une al receptor, las JAK añaden fosfatos (círculos rojos) al receptor. Dos proteínas STAT se unen a los fosfatos, y luego las JAK fosforilan las STAT para formar un dímero. El dímero entra en el núcleo, se une al ADN y provoca la transcripción de los genes diana. El sistema JAK-STAT consta de tres componentes principales: (1) un receptor (verde), que penetra la membrana celular; (2) la quinasa Janus (JAK) (amarillo), que se une al receptor; y (3) el transductor de señal y activador de la transcripción (STAT) (azul), que transporta la señal al núcleo y al ADN. Los puntos rojos son fosfatos. Después de que la citocina se une al receptor, la JAK añade un grupo fosfato (fosforila) al receptor. Esto atrae a las proteínas STAT, que también se fosforilan y se unen entre sí, formando un par (dímero). El dímero se traslada al núcleo, se une al ADN y provoca la transcripción de genes. Las enzimas que añaden grupos fosfato se denominan quinasas de proteínas. [ 5 ]

La unión de varios ligandos , generalmente citocinas , como interferones e interleucinas , a los receptores de la superficie celular, provoca la dimerización de los receptores, lo que acerca las JAK asociadas al receptor. [ 6 ] Las JAK se fosforilan entre sí en residuos de tirosina ubicados en regiones llamadas bucles de activación , mediante un proceso llamado transfosforilación , que aumenta la actividad de sus dominios quinasa. [ 6 ] Las JAK activadas fosforilan entonces residuos de tirosina en el receptor, creando sitios de unión para proteínas que poseen dominios SH2 . [ 6 ] Las STAT se unen entonces a las tirosinas fosforiladas en el receptor usando sus dominios SH2, y luego son fosforiladas en tirosina por las JAK, lo que provoca que las STAT se disocien del receptor. [ 2 ] Al menos STAT5 requiere glicosilación en la treonina 92 ​​para una fuerte fosforilación de tirosina de STAT5. [ 7 ] Estos STAT activados forman heterodímeros u homodímeros , donde el dominio SH2 de cada STAT se une a la tirosina fosforilada del STAT opuesto, y el dímero luego se transloca al núcleo celular para inducir la transcripción de genes diana. [ 2 ] Los STAT también pueden ser fosforilados en tirosina directamente por receptores tirosina quinasas , pero dado que la mayoría de los receptores carecen de actividad quinasa incorporada, las JAK generalmente son necesarias para la señalización. [ 1 ]

Movimiento de las proteínas STAT desde el citosol al núcleo.

Para pasar del citosol al núcleo , los dímeros STAT deben atravesar los complejos de poros nucleares (NPC), que son complejos proteicos presentes a lo largo de la envoltura nuclear que controlan el flujo de sustancias dentro y fuera del núcleo. Para que los STAT puedan entrar en el núcleo, una secuencia de aminoácidos en los STAT, llamada señal de localización nuclear (NLS), se une a proteínas llamadas importinas . [ 4 ] Una vez que el dímero STAT (unido a las importinas) entra en el núcleo, una proteína llamada Ran (asociada a GTP) se une a las importinas, liberándolas del dímero STAT. [ 8 ] El dímero STAT queda entonces libre en el núcleo.

Ciertas proteínas STAT parecen unirse a proteínas importinas específicas. Por ejemplo, las proteínas STAT3 pueden entrar al núcleo uniéndose a importina α3 e importina α6. [ 9 ] Por otro lado, STAT1 y STAT2 se unen a importina α5. [ 4 ] Los estudios indican que STAT2 requiere una proteína llamada factor regulador del interferón 9 (IRF9) para entrar al núcleo. [ 8 ] No se sabe tanto sobre la entrada nuclear de otras proteínas STAT, pero se ha sugerido que una secuencia de aminoácidos en el dominio de unión al ADN de STAT4 podría permitir la importación nuclear; además, STAT5 y STAT6 pueden unirse a importina α3. [ 8 ] Adicionalmente, STAT3, STAT5 y STAT6 pueden entrar al núcleo incluso si no están fosforiladas en residuos de tirosina. [ 8 ]

Función de las modificaciones postraduccionales

Tras su síntesis mediante biosíntesis de proteínas , las proteínas STAT se unen a ellas mediante moléculas no proteicas, denominadas modificaciones postraduccionales . Un ejemplo de esto es la fosforilación de tirosina (fundamental para la señalización JAK-STAT), pero las proteínas STAT también experimentan otras modificaciones que pueden afectar su comportamiento en la señalización JAK-STAT. Estas modificaciones incluyen: metilación , acetilación y fosforilación de serina .

  • Metilación. STAT3 puede dimetilarse (tener dos grupos metilo) en un residuo de lisina , en la posición 140, y se sugiere que esto podría reducir la actividad de STAT3. [ 10 ] Existe debate sobre si STAT1 se metila en un residuo de arginina (en la posición 31) y cuál podría ser la función de esta metilación. [ 11 ]
  • Acetilación. Se ha demostrado que STAT1, STAT2, STAT3, STAT5 y STAT6 están acetilados. [ 12 ] STAT1 puede tener un grupo acetilo unido a lisinas en las posiciones 410 y 413, y como resultado, STAT1 puede promover la transcripción de genes apoptóticos, desencadenando la muerte celular. [ 12 ] La acetilación de STAT2 es importante para las interacciones con otros STAT y para la transcripción de genes antivirales. [ 4 ]

Se ha sugerido que la acetilación de STAT3 es importante para su dimerización, unión al ADN y capacidad de transcripción génica, y las vías JAK-STAT de IL-6 que utilizan STAT3 requieren acetilación para la transcripción de genes de respuesta a IL-6. [ 12 ] La acetilación de STAT5 en las lisinas en las posiciones 694 y 701 es importante para la dimerización efectiva de STAT en la señalización de prolactina . [ 13 ] Se sugiere que la adición de grupos acetilo a STAT6 es esencial para la transcripción génica en algunas formas de señalización de IL-4 , pero no se conocen todos los aminoácidos que se acetilan en STAT6. [ 12 ]

  • Fosforilación de serina. La mayoría de las siete proteínas STAT (excepto STAT2) experimentan fosforilación de serina. [ 2 ] Se ha demostrado que la fosforilación de serina de las proteínas STAT reduce la transcripción génica. [ 14 ] También es necesaria para la transcripción de algunos genes diana de las citocinas IL-6 e IFN-γ . [ 11 ] Se ha propuesto que la fosforilación de serina puede regular la dimerización de STAT1, [ 11 ] y que la fosforilación continua de serina en STAT3 influye en la división celular. [ 15 ]

Reclutamiento de coactivadores

Al igual que muchos otros factores de transcripción, los STAT son capaces de reclutar coactivadores como CBP y p300 , y estos coactivadores aumentan la tasa de transcripción de los genes diana. [ 2 ] Los coactivadores pueden hacer esto haciendo que los genes en el ADN sean más accesibles a los STAT y reclutando proteínas necesarias para la transcripción de los genes. La interacción entre los STAT y los coactivadores ocurre a través de los dominios de transactivación (TAD) de los STAT. [ 2 ] Los TAD en los STAT también pueden interactuar con las histona acetiltransferasas (HAT); [ 16 ] estas HAT agregan grupos acetilo a los residuos de lisina en las proteínas asociadas al ADN llamadas histonas . Agregar grupos acetilo elimina la carga positiva en los residuos de lisina, y como resultado hay interacciones más débiles entre las histonas y el ADN, haciendo que el ADN sea más accesible a los STAT y permitiendo un aumento en la transcripción de los genes diana.

Integración con otras vías de señalización

Un ejemplo de la integración entre las vías de señalización JAK-STAT, MAPK/ERK y PI3K/AKT/mTOR. Las JAK fosforilan los receptores de citocinas, que pueden unirse a una proteína llamada Grb2, la cual activa la señalización MAPK. La MAPK también puede fosforilar las STAT. Los receptores de citocinas fosforilados también pueden unirse a las proteínas PI3K, lo que activa la vía PI3K.
Un ejemplo de la integración entre las vías de señalización JAK-STAT, MAPK/ERK y PI3K/AKT/mTOR. Las JAK fosforilan los receptores de citocinas, que pueden unirse a una proteína llamada Grb2. Grb2 activa las proteínas SOS , que estimulan la señalización MAPK. MAPK también puede fosforilar las STAT. Los receptores de citocinas fosforilados también pueden unirse a PI3K, lo que permite la activación de AKT . ERK , STAT y Akt pueden interactuar con otras proteínas. El receptor no se muestra como un dímero, y solo se muestra un lado fosforilado para simplificar la representación.

La señalización JAK-STAT puede interconectarse con otras vías de señalización celular, como la vía PI3K/AKT/mTOR . [ 17 ] Cuando las JAK se activan y fosforilan residuos de tirosina en los receptores, las proteínas con dominios SH2 (como las STAT) pueden unirse a las fosfotirosinas y llevar a cabo su función. Al igual que las STAT, la proteína PI3K también posee un dominio SH2 y, por lo tanto, también puede unirse a estos receptores fosforilados. [ 17 ] En consecuencia, la activación de la vía JAK-STAT también puede activar la señalización PI3K/AKT/mTOR.

La señalización JAK-STAT también puede integrarse con la vía MAPK/ERK . En primer lugar, una proteína importante para la señalización MAPK/ERK, llamada Grb2 , tiene un dominio SH2 y, por lo tanto, puede unirse a receptores fosforilados por JAK (de forma similar a PI3K). [ 17 ] Grb2 funciona entonces para permitir que la vía MAPK/ERK progrese. En segundo lugar, una proteína activada por la vía MAPK/ERK, llamada MAPK (proteína quinasa activada por mitógeno), puede fosforilar STAT, lo que puede aumentar la transcripción génica mediada por STAT. [ 17 ] Sin embargo, aunque MAPK puede aumentar la transcripción inducida por STAT, un estudio indica que la fosforilación de STAT3 por MAPK puede reducir la actividad de STAT3. [ 18 ]

Un ejemplo de la integración de la señalización JAK-STAT con otras vías es la señalización del receptor de interleucina-2 (IL-2) en las células T. Los receptores de IL-2 poseen cadenas γ (gamma), que se asocian con JAK3 , la cual fosforila tirosinas clave en la cola del receptor. [ 19 ] La fosforilación recluta una proteína adaptadora llamada Shc , que activa la vía MAPK/ERK, lo que facilita la regulación génica por STAT5 . [ 19 ]

Vía de señalización alternativa

También se ha sugerido un mecanismo alternativo para la señalización JAK-STAT. En este modelo, las quinasas que contienen el dominio SH2 pueden unirse a tirosinas fosforiladas en los receptores y fosforilar directamente las STAT, lo que resulta en la dimerización de STAT. [ 6 ] Por lo tanto, a diferencia del mecanismo tradicional, las STAT pueden ser fosforiladas no solo por JAK, sino también por otras quinasas unidas al receptor. Así, si una de las quinasas (ya sea JAK o la quinasa alternativa que contiene SH2) no puede funcionar, la señalización aún puede ocurrir a través de la actividad de la otra quinasa. [ 6 ] Esto se ha demostrado experimentalmente. [ 20 ]

Función en la señalización de los receptores de citoquinas

Dado que muchas JAK están asociadas con receptores de citocinas , la vía de señalización JAK-STAT desempeña un papel fundamental en la señalización de estos receptores. Como las citocinas son sustancias producidas por células inmunitarias que pueden alterar la actividad de las células vecinas, los efectos de la señalización JAK-STAT suelen ser más pronunciados en las células del sistema inmunitario. Por ejemplo, la activación de JAK3 en respuesta a IL-2 es vital para el desarrollo y la función de los linfocitos . [ 21 ] Asimismo, un estudio indica que JAK1 es necesaria para la señalización de los receptores de las citocinas IFNγ, IL-2, IL-4 e IL-10 . [ 22 ]

La vía JAK-STAT en la señalización de receptores de citocinas puede activar las STAT, que pueden unirse al ADN y permitir la transcripción de genes involucrados en la división, supervivencia, activación y reclutamiento de células inmunitarias. Por ejemplo, STAT1 puede permitir la transcripción de genes que inhiben la división celular y estimulan la inflamación . [ 2 ] Además, STAT4 puede activar las células NK (células asesinas naturales), y STAT5 puede impulsar la formación de glóbulos blancos . [ 2 ] [ 23 ] En respuesta a citocinas, como IL-4, la señalización JAK-STAT también puede estimular STAT6 , que puede promover la proliferación de células B , la supervivencia de células inmunitarias y la producción de un anticuerpo llamado IgE . [ 2 ]

Papel en el desarrollo

La señalización JAK-STAT desempeña un papel importante en el desarrollo animal. Esta vía puede promover la división de las células sanguíneas, así como la diferenciación (el proceso por el cual una célula se especializa). [ 24 ] En algunas moscas con genes JAK defectuosos, puede producirse una división excesiva de las células sanguíneas, lo que podría provocar leucemia . [ 25 ] La señalización JAK-STAT también se ha asociado con una división excesiva de los glóbulos blancos en humanos y ratones. [ 24 ]

La vía de señalización también es crucial para el desarrollo del ojo en la mosca de la fruta ( Drosophila melanogaster ). Cuando se producen mutaciones en los genes que codifican las JAK, algunas células del ojo pueden ser incapaces de dividirse, y se ha demostrado que otras células, como las fotorreceptoras , no se desarrollan correctamente. [ 24 ]

La eliminación completa de un JAK y un STAT en Drosophila causa la muerte de los embriones de Drosophila , mientras que las mutaciones en los genes que codifican para JAK y STAT pueden causar deformidades en los patrones corporales de las moscas, particularmente defectos en la formación de los segmentos corporales. [ 24 ] Una teoría sobre cómo la interferencia con la señalización JAK-STAT podría causar estos defectos es que los STAT pueden unirse directamente al ADN y promover la transcripción de genes involucrados en la formación de los segmentos corporales, y por lo tanto, al mutar JAK o STAT, las moscas experimentan defectos de segmentación. [ 26 ] Se han identificado sitios de unión de STAT en uno de estos genes, llamado even-skipped ( eve ), para apoyar esta teoría. [ 27 ] De todas las franjas de segmento afectadas por mutaciones de JAK o STAT, la quinta franja es la más afectada; las razones moleculares exactas detrás de esto aún se desconocen. [ 24 ]

Regulación

Dada la importancia de la vía de señalización JAK-STAT, particularmente en la señalización de citoquinas, existen diversos mecanismos que las células poseen para regular la cantidad de señalización que se produce. Tres grupos principales de proteínas que las células utilizan para regular esta vía de señalización son los inhibidores de proteínas de STAT activado (PIAS), [ 28 ] las tirosina fosfatasas de proteínas (PTP) [ 29 ] y los supresores de la señalización de citoquinas (SOCS). [ 30 ] Los modelos computacionales de señalización JAK-STAT basados ​​en las leyes de la cinética química han dilucidado la importancia de estos diferentes mecanismos reguladores en la dinámica de la señalización JAK-STAT. [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]

Inhibidores proteicos de las STAT activadas (PIAS)

Existen tres maneras en que las proteínas PIAS pueden inhibir la señalización JAK-STAT. La adición de un grupo SUMO a las proteínas STAT puede bloquear su fosforilación, lo que impide que entren en el núcleo. El reclutamiento de la histona deacetilasa puede eliminar los grupos acetilo de las histonas, reduciendo la expresión génica. Las proteínas PIAS también pueden impedir que las proteínas STAT se unan al ADN.
Tres maneras en que las proteínas PIAS pueden inhibir la señalización JAK-STAT. (A) La adición de un grupo SUMO a las proteínas STAT puede bloquear su fosforilación, lo que impide que las proteínas STAT entren en el núcleo. (B) El reclutamiento de HDAC (histona deacetilasa) puede eliminar las modificaciones de acetilo en las histonas , disminuyendo la expresión génica. (C) Las proteínas PIAS también pueden impedir que las proteínas STAT se unan al ADN.

Las PIAS son una familia de proteínas de cuatro miembros compuesta por: PIAS1 , PIAS3 , PIASx y PIASγ . [ 34 ] Estas proteínas añaden un marcador, llamado SUMO (modificador similar a la ubiquitina pequeña), a otras proteínas, como las JAK y las STAT, modificando su función. [ 34 ] Se ha demostrado que la adición de un grupo SUMO a STAT1 por PIAS1 impide la activación de genes por STAT1. [ 35 ] Otros estudios han demostrado que añadir un grupo SUMO a las STAT puede bloquear la fosforilación de tirosinas en las STAT, impidiendo su dimerización e inhibiendo la señalización JAK-STAT. [ 36 ] También se ha demostrado que PIASγ impide el funcionamiento de STAT1. [ 37 ] Las proteínas PIAS también pueden funcionar impidiendo que las STAT se unan al ADN (y, por lo tanto, impidiendo la activación génica), y reclutando proteínas llamadas histona deacetilasas (HDAC), que reducen el nivel de expresión génica. [ 34 ]

Fosfatasas de tirosina de proteínas (PTP)

Dado que la adición de grupos fosfato a las tirosinas es una parte crucial del funcionamiento de la vía de señalización JAK-STAT, la eliminación de estos grupos fosfato puede inhibir la señalización. Las PTP son tirosina fosfatasas, por lo que pueden eliminar estos fosfatos e impedir la señalización. Tres PTP principales son SHP-1 , SHP-2 y CD45 . [ 38 ]

  • SHP-1 . SHP-1 se expresa principalmente en células sanguíneas . [ 39 ] Contiene dos dominios SH2 y un dominio catalítico (la región de una proteína que lleva a cabo la función principal de la proteína); el dominio catalítico contiene la secuencia de aminoácidos VHCSAGIGRTG (una secuencia típica de las PTP). [ 40 ] Como con todas las PTP, una serie de estructuras de aminoácidos son esenciales para su función: aminoácidos conservados de cisteína , arginina y glutamina , y un bucle formado por aminoácidos de triptófano , prolina y aspartato (bucle WPD). [ 40 ] Cuando SHP-1 está inactiva, los dominios SH2 interactúan con el dominio catalítico, por lo que la fosfatasa no puede funcionar. [ 40 ] Sin embargo, cuando SHP-1 se activa, los dominios SH2 se alejan del dominio catalítico, exponiendo el sitio catalítico y, por lo tanto, permitiendo la actividad de la fosfatasa. [ 40 ] SHP-1 es capaz entonces de unirse y eliminar grupos fosfato de las JAK asociadas con los receptores, impidiendo la transfosforilación necesaria para que la vía de señalización progrese.

Un ejemplo de esto se observa en la vía de señalización JAK-STAT mediada por el receptor de eritropoyetina (EpoR). En este caso, SHP-1 se une directamente a un residuo de tirosina (en la posición 429) del EpoR y elimina grupos fosfato de la JAK2 asociada al receptor. [ 41 ] La capacidad de SHP-1 para regular negativamente la vía JAK-STAT también se ha observado en experimentos con ratones deficientes en SHP-1. [ 42 ] Estos ratones presentan características de enfermedades autoinmunes y muestran altos niveles de proliferación celular, características típicas de una señalización JAK-STAT anormalmente elevada. [ 42 ] Además, la adición de grupos metilo al gen SHP-1 (que reduce la cantidad de SHP-1 producida) se ha relacionado con el linfoma (un tipo de cáncer de sangre). [ 43 ]

Sin embargo, SHP-1 también puede promover la señalización JAK-STAT. Un estudio de 1997 encontró que SHP-1 potencialmente permite mayores niveles de activación de STAT, en lugar de reducir su actividad. [ 44 ] Aún se desconoce el mecanismo molecular detallado por el cual SHP-1 puede activar e inhibir la vía de señalización. [ 38 ]

  • SHP-2 . SHP-2 tiene una estructura muy similar a SHP-1, pero a diferencia de SHP-1, SHP-2 se produce en muchos tipos de células diferentes, no solo en células sanguíneas. [ 45 ] Los humanos tienen dos proteínas SHP-2, cada una compuesta por 593 y 597 aminoácidos. [ 40 ] Los dominios SH2 de SHP-2 parecen desempeñar un papel importante en el control de la actividad de SHP-2. Uno de los dominios SH2 se une al dominio catalítico de SHP-2 para impedir su funcionamiento. [ 38 ] Luego, cuando una proteína con una tirosina fosforilada se une, el dominio SH2 cambia de orientación y SHP-2 se activa. [ 38 ] SHP-2 puede entonces eliminar grupos fosfato de JAK, STAT y los propios receptores, por lo que, al igual que SHP-1, puede impedir la fosforilación necesaria para que la vía continúe y, por lo tanto, inhibir la señalización JAK-STAT. Al igual que SHP-1, SHP-2 es capaz de eliminar estos grupos fosfato mediante la acción del bucle conservado de cisteína, arginina, glutamina y WPD. [ 40 ]

Se ha informado de la regulación negativa por parte de SHP-2 en varios experimentos; un ejemplo ha sido al explorar la señalización JAK1 / STAT1 , donde SHP-2 es capaz de eliminar grupos fosfato de proteínas en la vía, como STAT1. [ 46 ] De manera similar, también se ha demostrado que SHP-2 reduce la señalización que involucra a las proteínas STAT3 y STAT5 , al eliminar grupos fosfato. [ 47 ] [ 48 ]

Al igual que SHP-1, se cree que SHP-2 también promueve la señalización JAK-STAT en algunos casos, así como la inhibe. Por ejemplo, un estudio indica que SHP-2 podría promover la actividad de STAT5 en lugar de reducirla. [ 49 ] Además, otros estudios proponen que SHP-2 podría aumentar la actividad de JAK2 y promover la señalización JAK2/STAT5. [ 50 ] Aún se desconoce cómo SHP-2 puede tanto inhibir como promover la señalización JAK-STAT en la vía JAK2/STAT5; una teoría es que SHP-2 podría promover la activación de JAK2, pero inhibir STAT5 eliminando grupos fosfato de esta. [ 38 ]

  • CD45 . El CD45 se produce principalmente en las células sanguíneas. [ 4 ] En humanos, se ha demostrado que puede actuar sobre JAK1 y JAK3, [ 51 ] mientras que en ratones, el CD45 es capaz de actuar sobre todas las JAK. [ 52 ] Un estudio indica que el CD45 puede reducir el tiempo de actividad de la señalización JAK-STAT. [ 52 ] Aún se desconocen los detalles exactos de cómo funciona el CD45. [ 38 ]

Supresores de la señalización de citoquinas (SOCS)

Hay ocho miembros proteicos de la familia SOCS : proteína con dominio SH2 inducible por citocinas (CISH), SOCS1 , SOCS2 , SOCS3 , SOCS4 , SOCS5 , SOCS6 y SOCS7 . Cada proteína tiene un dominio SH2 y una región de 40 aminoácidos llamada caja SOCS. [ 53 ] La caja SOCS puede interactuar con varias proteínas para formar un complejo proteico, y este complejo puede causar la degradación de las JAK y los receptores, inhibiendo así la señalización JAK-STAT. [ 4 ] El complejo proteico hace esto permitiendo que un marcador llamado ubiquitina se agregue a las proteínas, en un proceso llamado ubiquitinación , que indica que una proteína debe ser degradada. [ 54 ] Las proteínas, como las JAK y los receptores, son luego transportadas a un compartimento en la célula llamado proteasoma , que lleva a cabo la degradación de proteínas. [ 54 ]

Los SOCS también pueden funcionar uniéndose a proteínas implicadas en la señalización JAK-STAT y bloqueando su actividad. Por ejemplo, el dominio SH2 de SOCS1 se une a una tirosina en el bucle de activación de las JAK, lo que impide que las JAK se fosforilen entre sí. [ 4 ] Los dominios SH2 de SOCS2, SOCS3 y CIS se unen directamente a los receptores. [ 54 ] Además, SOCS1 y SOCS3 pueden prevenir la señalización JAK-STAT uniéndose a las JAK mediante segmentos denominados regiones inhibidoras de la quinasa (KIR) e impidiendo que las JAK se unan a otras proteínas. [ 55 ] Se conocen menos los detalles exactos de cómo funcionan otros SOCS. [ 4 ]

Importancia clínica

Dado que la vía JAK-STAT desempeña un papel fundamental en muchos procesos esenciales, como la apoptosis y la inflamación , las proteínas disfuncionales en esta vía pueden provocar diversas enfermedades. Por ejemplo, las alteraciones en la señalización JAK-STAT pueden causar cáncer y enfermedades que afectan al sistema inmunitario, como el trastorno de inmunodeficiencia combinada grave (SCID). [ 56 ]

Psoriasis en un par de manos. La enfermedad puede ser causada por una señalización JAK-STAT defectuosa.
La psoriasis en las manos puede ser causada por una señalización JAK-STAT defectuosa.

JAK3 puede utilizarse para la señalización de IL-2 , IL-4 , IL-15 e IL-21 (así como otras citocinas); por lo tanto, los pacientes con mutaciones en el gen JAK3 a menudo experimentan problemas que afectan muchos aspectos del sistema inmunitario. [ 57 ] [ 58 ] Por ejemplo, la JAK3 no funcional causa SCID, lo que resulta en que los pacientes no tengan células NK , células B o células T , y esto haría que las personas con SCID sean susceptibles a las infecciones. [ 58 ] Se ha demostrado que las mutaciones de la proteína STAT5 , que puede señalizar con JAK3, dan lugar a trastornos autoinmunes . [ 59 ]

Se ha sugerido que los pacientes con mutaciones en STAT1 y STAT2 suelen tener mayor probabilidad de desarrollar infecciones bacterianas y virales. [ 60 ] Asimismo, las mutaciones en STAT4 se han asociado con la artritis reumatoide , y las mutaciones en STAT6 están relacionadas con el asma . [ 61 ] [ 62 ]

Los pacientes con una vía de señalización JAK-STAT defectuosa también pueden experimentar trastornos de la piel. Por ejemplo, los receptores de citocinas no funcionales y la sobreexpresión de STAT3 se han asociado con la psoriasis (una enfermedad autoinmune asociada con piel roja y escamosa). [ 58 ] STAT3 juega un papel importante en la psoriasis, ya que STAT3 puede controlar la producción de receptores de IL-23 , y IL-23 puede ayudar al desarrollo de células Th17 , y las células Th17 pueden inducir psoriasis. [ 63 ] Además, dado que muchas citocinas funcionan a través del factor de transcripción STAT3, STAT3 juega un papel significativo en el mantenimiento de la inmunidad de la piel . [ 58 ] Además, debido a que los pacientes con mutaciones del gen JAK3 no tienen células T, células B o células NK funcionales, tendrían más probabilidades de desarrollar infecciones de la piel.

Cáncer

El cáncer implica un crecimiento celular anormal e incontrolable en una parte del cuerpo. Por lo tanto, dado que la señalización JAK-STAT puede permitir la transcripción de genes involucrados en la división celular, un efecto potencial de la señalización JAK-STAT excesiva es la formación de cáncer. Los altos niveles de activación de STAT se han asociado con el cáncer; en particular, las altas cantidades de activación de STAT3 y STAT5 están vinculadas principalmente a tumores más peligrosos. [ 64 ] Por ejemplo, demasiada actividad de STAT3 se ha asociado con una mayor probabilidad de que el melanoma (cáncer de piel) regrese después del tratamiento y los niveles anormalmente altos de actividad de STAT5 se han vinculado a una mayor probabilidad de muerte del paciente por cáncer de próstata . [ 65 ] [ 64 ] La señalización JAK-STAT alterada también puede estar involucrada en el desarrollo del cáncer de mama . La señalización JAK-STAT en las glándulas mamarias (ubicadas dentro de las mamas) puede promover la división celular y reducir la apoptosis celular durante el embarazo y la pubertad, y por lo tanto, si se activa excesivamente, puede formarse cáncer. [ 66 ] La alta actividad de STAT3 juega un papel importante en este proceso, ya que puede permitir la transcripción de genes como BCL2 y c-Myc , que están involucrados en la división celular. [ 66 ]

Las mutaciones en JAK2 pueden provocar leucemia y linfoma . [ 6 ] Específicamente, se propone que las mutaciones en los exones 12, 13, 14 y 15 del gen JAK2 son un factor de riesgo para el desarrollo de linfoma o leucemia. [ 6 ] Además, las mutaciones en STAT3 y STAT5 pueden aumentar la señalización JAK-STAT en las células NK y T, lo que promueve una proliferación muy alta de estas células y aumenta la probabilidad de desarrollar leucemia. [ 66 ] Asimismo, una vía de señalización JAK-STAT mediada por la eritropoyetina (EPO), que normalmente permite el desarrollo de glóbulos rojos, puede estar alterada en pacientes con leucemia. [ 67 ]

COVID-19

Liberación de citocinas mediante la activación de la vía de señalización JAK/STAT tras la infección por SARS-CoV-2 que da lugar a SDRA relacionado con la COVID-19 . [ 68 ]

La vía de la quinasa Janus (JAK)/transductor de señal y activador de la transcripción ( STAT ) fue el centro de atención por impulsar la hiperinflamación en la COVID-19 , es decir, la infección por SARS-CoV-2 desencadena hiperinflamación a través de la vía JAK/STAT, lo que resulta en el reclutamiento de células dendríticas , macrófagos y células asesinas naturales (NK), así como la diferenciación de células B y células T que progresan hacia la tormenta de citoquinas . [ 68 ]

Tratos

Dado que la señalización JAK-STAT excesiva es responsable de algunos cánceres y trastornos inmunitarios, se han propuesto los inhibidores de JAK como fármacos para la terapia. Por ejemplo, para tratar algunas formas de leucemia, la inhibición de las JAK podría eliminar los efectos de la señalización de la EPO y quizás prevenir el desarrollo de la leucemia. [ 67 ] Un ejemplo de un fármaco inhibidor de JAK es el ruxolitinib , que se utiliza como inhibidor de JAK2. [ 64 ] También se están desarrollando inhibidores de STAT, y muchos de ellos se dirigen a STAT3. [ 66 ] Se ha informado que las terapias dirigidas a STAT3 pueden mejorar la supervivencia de los pacientes con cáncer. [ 66 ] Otro fármaco, llamado tofacitinib , se ha utilizado para el tratamiento de la psoriasis y la artritis reumatoide, y ha sido aprobado para el tratamiento de la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa . [ 56 ]

Véase también

Referencias

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Lecturas adicionales

  • Schroder K, Hertzog PJ, Ravasi T, Hume DA (febrero de 2004). "Interferón gamma: una visión general de señales, mecanismos y funciones" . Journal of Leukocyte Biology . 75 (2): 163–89 . doi : 10.1189/jlb.0603252 . PMID 14525967 . 
  • O'Shea JJ, Gadina M, Schreiber RD (abril de 2002). "Señalización de citoquinas en 2002: nuevas sorpresas en la vía Jak/Stat" . Cell . 109 Suppl (Suppl): S121-31. doi : 10.1016/S0092-8674(02)00701-8 . PMID 11983158. S2CID 8251837 .  
  • JAK-STAT, revista revisada por pares publicada por Landes Bioscience.
  • Ruta Jak/Stat (humana) en wikipathways. Archivado el 6 de febrero de 2018 en Wayback Machine.
  • Sitio web del Programa Especial de Investigación Austriaco (SFB) sobre la señalización Jak-STAT.