Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

Janus quinasa 3

La tirosina-proteína quinasa JAK3 es una enzima tirosina quinasa que en humanos está codificada por el gen JAK3 . [ 5 ] [ 6 ] quinasas Janus La Janus quinasa 3 es una tirosina q...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita

La tirosina-proteína quinasa JAK3 es una enzima tirosina quinasa que en humanos está codificada por el gen JAK3 . [ 5 ] [ 6 ]

quinasas Janus

La Janus quinasa 3 es una tirosina quinasa que pertenece a la familia de quinasas Janus. Otros miembros de la familia Janus incluyen JAK1 , JAK2 y TYK2 . Las quinasas Janus (JAK) son quinasas relativamente grandes de aproximadamente 1150 aminoácidos con pesos moleculares aparentes de 120-130 kDa. [ 7 ] Son tirosina quinasas citosólicas que se asocian específicamente con los receptores de citocinas. Dado que las proteínas receptoras de citocinas carecen de actividad enzimática, dependen de las JAK para iniciar la señalización tras la unión de sus ligandos (por ejemplo, citocinas ). Los receptores de citocinas se pueden dividir en cinco subgrupos principales según sus diferentes dominios y motivos de activación. JAK3 es necesaria para la señalización de los receptores de tipo I que utilizan la cadena gamma común (γc). Los estudios sugieren que Jak3 desempeña funciones esenciales en la fisiología de las células inmunitarias y no inmunitarias. La proteína Jak3 epitelial es importante para la regulación de la transición epitelio-mesenquimal, la supervivencia celular, el crecimiento, el desarrollo y la diferenciación celular. Los factores de crecimiento y las citoquinas producidas por las células de origen hematopoyético utilizan las quinasas Jak para la transducción de señales tanto en células inmunitarias como no inmunitarias. Entre las Jak, la Jak3 se expresa ampliamente tanto en células inmunitarias como en células epiteliales intestinales (CEI) de humanos y ratones. Las mutaciones que anulan las funciones de Jak3 causan una inmunodeficiencia combinada grave autosómica (SCID), mientras que las mutaciones activadoras de Jak3 conducen al desarrollo de cánceres hematológicos y epiteliales. El tofacitinib (Xeljanz), un inhibidor selectivo de Jak3 aprobado por la FDA para ciertas afecciones inflamatorias crónicas, demuestra actividad inmunosupresora en la artritis reumatoide, la psoriasis y el rechazo de trasplantes de órganos. Sin embargo, los fármacos dirigidos a Jak3 también provocan efectos adversos debido a su papel esencial en las funciones del epitelio mucoso. También se explican las implicaciones estructurales de los dominios Jak3 más allá de las células inmunitarias. Dado que la información sobre las funciones de Jak3 en el tracto gastrointestinal y las enfermedades asociadas apenas está surgiendo, sus implicaciones en la reparación de heridas gastrointestinales, la enfermedad inflamatoria intestinal, el síndrome metabólico asociado a la obesidad y los cánceres epiteliales se están descifrando en la literatura. [ 8 ]

Función

Como JAK3 se expresa en células hematopoyéticas y epiteliales, se cree que su función en la señalización de citocinas es más restringida que la de otras JAK. Se expresa con mayor frecuencia en células T y células NK , [ 7 ] pero también se ha encontrado en células epiteliales intestinales. [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] JAK3 participa en la transducción de señales por receptores que emplean la cadena gamma común (γc) de la familia de receptores de citocinas de tipo I (p. ej., IL-2R, IL-4R, IL-7R, IL-9R, IL-15R e IL-21R). [ 13 ] Las mutaciones que anulan la función de la Janus quinasa 3 causan una SCID autosómica ( enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave ), [ 14 ] mientras que las mutaciones activadoras de la Janus quinasa 3 conducen al desarrollo de leucemia. [ 15 ]

Además de sus funciones bien conocidas en las células T y las células NK , se ha descubierto que JAK3 media la estimulación de IL-8 en los neutrófilos humanos . La función principal de IL-8 es inducir la quimiotaxis en neutrófilos y linfocitos , y el silenciamiento de JAK3 inhibe gravemente la quimiotaxis mediada por IL-8. [ 16 ]

Células epiteliales intestinales

Jak3 interactúa con la proteína de unión a actina villina, facilitando así la remodelación del citoesqueleto y la reparación de heridas mucosas. [ 12 ] También se han caracterizado los determinantes estructurales que regulan las interacciones entre Jak3 y las proteínas del citoesqueleto de la familia villina / gelsolina . La reconstitución funcional de la actividad quinasa por Jak3 recombinante usando Jak3-wt o villina/gelsolina-wt como sustrato mostró que la autofosforilación de Jak3 fue el paso limitante de la velocidad durante las interacciones entre Jak3 y las proteínas del citoesqueleto. Los parámetros cinéticos mostraron que Jak3 fosforilado (P) se une a P- villina con una constante de disociación (K d ) de 23 nM y un coeficiente de Hill de 3,7. La unión por pares entre mutantes de Jak3 y villina mostró que el dominio FERM de Jak3 fue suficiente para unirse a P-villina con un K d de 40,0 nM. Sin embargo, el dominio SH2 de Jak3 impidió que la P-vilina se uniera al dominio FERM de la proteína no fosforilada. La interacción intramolecular entre los dominios FERM y SH2 de Jak3 no fosforilada impidió que Jak3 se uniera a la vilina, y la autofosforilación de tirosina de Jak3 en el dominio SH2 disminuyó estas interacciones intramoleculares y facilitó la unión del dominio FERM a la vilina. Esto demuestra el mecanismo molecular de las interacciones entre Jak3 y las proteínas del citoesqueleto, donde la fosforilación de tirosina del dominio SH2 actuó como un interruptor intramolecular para las interacciones entre Jak3 y las proteínas del citoesqueleto. [ 10 ]

El daño sostenido al revestimiento mucoso en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) facilita la translocación de microbios intestinales a las células inmunitarias submucosas, lo que conduce a inflamación crónica. La IL-2 desempeña un papel en la homeostasis de las células epiteliales intestinales (CEI) mediante la regulación dependiente de la concentración de la proliferación y la muerte celular de las CEI. La activación por IL-2 provocó interacciones dependientes de la fosforilación de tirosina entre Jak3 y p52ShcA solo a concentraciones bajas. Concentraciones más altas de IL-2 disminuyeron la fosforilación de Jak3, interrumpieron sus interacciones con p52ShcA, redistribuyeron Jak3 al núcleo e indujeron apoptosis en las CEI. La IL-2 también indujo una regulación negativa dependiente de la dosis del ARNm de jak3. Los estudios de sobreexpresión constitutiva y de silenciamiento génico mediado por mir-shRNA mostraron que la expresión de Jak3 era necesaria para la proliferación de CEI inducida por IL-2. Además, la regulación negativa del ARNm de jak3 inducida por IL-2 fue responsable de una mayor apoptosis inducida por IL-2 en las células epiteliales intestinales. Por lo tanto, la IL-2 induce la homeostasis de la mucosa a través de la regulación postraduccional y transcripcional de Jak3. [ 11 ]

Jak3 también está implicado en la diferenciación de la mucosa y la predisposición a la enfermedad inflamatoria intestinal en un modelo de ratón. Estos estudios muestran que Jak3 se expresa en la mucosa colónica de ratones, y la pérdida de la expresión mucosa de Jak3 resulta en una expresión reducida de marcadores de diferenciación para las células de los linajes enterocítico y secretor. Los ratones Jak3 KO mostraron una expresión reducida de vilina colónica, anhidrasa carbónica, mucina secretora muc2, y una mayor inflamación colónica basal reflejada por mayores niveles de las citocinas proinflamatorias IL-6 e IL-17A en el colon junto con una mayor actividad de mieloperoxidasa colónica. Las inflamaciones en los ratones KO se asociaron con acortamiento de la longitud del colon, reducción de la longitud del ciego, disminución de la altura de las criptas y mayor gravedad hacia la colitis inducida por sulfato de dextrano sódico. En células epiteliales colónicas humanas diferenciadas, Jak3 se redistribuyó a las superficies basolaterales e interactuó con la proteína de la unión adherente (AJ) β-catenina. La expresión de Jak3 en estas células fue esencial para la localización de β-catenina en las uniones adherentes y el mantenimiento de las funciones de la barrera epitelial. En conjunto, estos resultados demuestran el papel esencial de Jak3 en el colon, donde facilitó la diferenciación de la mucosa al promover la expresión de marcadores de diferenciación y mejoró las funciones de la barrera colónica mediante la localización de β-catenina en las uniones adherentes. [ 17 ]

Aunque la activación constitutiva de la Janus quinasa 3 (Jak3) conduce a diferentes tipos de cáncer, el mecanismo de regulación transmolecular de la activación de Jak3 se ha descrito recientemente. Este estudio demostró que la autofosforilación de Jak3 fue el paso limitante de la velocidad durante la transfosforilación de Shc por Jak3, donde Jak3 fosforiló directamente (P) dos residuos de tirosina en el dominio SH-2 y un residuo de tirosina en cada uno de los dominios CH-1 y PID de Shc. Las interacciones directas entre mutantes de Jak3 y Shc mostraron que, si bien el dominio FERM de Jak3 era suficiente para la unión a Shc, los dominios CH-1 y PID de Shc eran responsables de la unión a Jak3. Funcionalmente, Jak3 se autofosforiló bajo estimulación con IL-2 en células epiteliales. Sin embargo, Shc reclutó a la tirosina fosfatasa SHP-2 y a PTP-1B hacia Jak3 y, por lo tanto, desfosforiló Jak3. Por lo tanto, el estudio no solo caracterizó la interacción de Jak3 con Shc, sino que también demostró el mecanismo de regulación intracelular de la activación de Jak3, donde las interacciones de Jak3 con Shc actuaron como regulador de la desfosforilación de Jak3 a través de interacciones directas de Shc con Jak3 y las tirosina fosfatasas. [ 18 ]

La inflamación crónica de bajo grado (ICBG) desempeña un papel clave en el deterioro metabólico de la población obesa. La expresión y activación de Jak3 brindan protección contra el desarrollo de ICBG y las complicaciones de salud asociadas. Estudios en modelos de roedores muestran que la pérdida de Jak3 resulta en un aumento del peso corporal, ICBG sistémica basal, homeostasis glucémica comprometida, hiperinsulinemia y síntomas tempranos de esteatosis hepática. La falta de Jak3 también produce síntomas exagerados del síndrome metabólico por la dieta occidental rica en grasas. Mecánicamente, se ha demostrado que Jak3 es esencial para la reducción de la expresión y activación de los receptores tipo Toll (TLR) en la mucosa intestinal murina y las células epiteliales intestinales humanas, donde Jak3 interactúa con y activa p85, la subunidad reguladora de PI3K, a través de la fosforilación de tirosina de la proteína adaptadora sustrato del receptor de insulina (IRS1). Estas interacciones resultaron en la activación del eje PI3K-Akt, que fue esencial para la reducción de la expresión de TLR y la activación de NF-κB asociada a TLR. En general, Jak3 desempeña un papel esencial en la promoción de la tolerancia de la mucosa a través de la supresión de la expresión y la limitación de la activación de los TLR, previniendo así la CLGI intestinal y sistémica y la obesidad y el MetS asociados. [ 19 ]

La alteración de las uniones adherentes (AJ) se asocia con diversas enfermedades inflamatorias crónicas. La caracterización funcional reveló que la autofosforilación de Jak3 era el paso limitante de la velocidad durante la transfosforilación de β-catenina por Jak3, donde Jak3 fosforilaba directamente tres residuos de tirosina, a saber, Tyr30, Tyr64 y Tyr86, en el dominio N-terminal (NTD) de la β-catenina. Sin embargo, la fosforilación previa de la β-catenina en Tyr654 era esencial para la posterior fosforilación de la β-catenina por Jak3. Los estudios de interacción indicaron que la Jak3 fosforilada se unía a la β-catenina fosforilada con una constante de disociación de 0,28 μm, y aunque tanto el dominio quinasa como el dominio FERM (Banda 4.1, ezrina, radixina y moesina) de Jak3 interactuaban con la β-catenina, el dominio NTD de la β-catenina facilitaba sus interacciones con Jak3. Fisiológicamente, la fosforilación de la β-catenina mediada por Jak3 suprimía la transición epitelio-mesenquimal (EMT) mediada por EGF y facilitaba las funciones de barrera epitelial mediante la localización de la β-catenina fosforilada en las uniones adherentes (AJ) a través de sus interacciones con la α-catenina. Además, la pérdida de los sitios de fosforilación mediados por Jak3 en la β-catenina anulaba su localización en las AJ y comprometía las funciones de barrera epitelial. En conjunto, este estudio no solo caracterizó la interacción de Jak3 con β-catenina, sino que también demostró el mecanismo de interacción molecular entre la dinámica de las uniones adherentes y la transición epitelio-mesenquimal mediante la fosforilación del dominio N-terminal de β-catenina mediada por Jak3. [ 20 ]

La proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) pertenece a la familia de transportadores de casete de unión a ATP (ABC), cuya función principal es la expulsión de sustratos unidos a la membrana plasmática. Las alteraciones en la función de la barrera intestinal desempeñan un papel fundamental en la obesidad asociada a la inflamación crónica de bajo grado (ICBG), pero se desconocía la regulación de la BCRP durante la obesidad y su función en el mantenimiento de la barrera intestinal en la obesidad asociada a la ICBG. Mediante diversos métodos, como ensayos de eflujo, inmunoprecipitación/blotting/histoquímica, ensayo de permeabilidad paracelular, clasificación celular activada por fluorescencia, ensayo de citocinas y microscopía de inmunofluorescencia, estudios recientes sugieren que las personas obesas presentan una función comprometida de la BCRP intestinal y que los ratones obesos inducidos por la dieta reproducen estos resultados. También se demostró que la alteración de la función de la BCRP durante la obesidad se debía a la pérdida de la fosforilación de tirosina de la BCRP mediada por la Janus quinasa 3 (JAK3). Los resultados de los estudios indicaron que la fosforilación de BCRP mediada por JAK3 promueve sus interacciones con la β-catenina localizada en la membrana, esencial no solo para la expresión y localización superficial de BCRP, sino también para el mantenimiento del eflujo de fármacos intestinales y las funciones de barrera mediadas por BCRP. Se observó que la reducción de la expresión intestinal de JAK3 durante la obesidad humana, la eliminación de JAK3 en ratones o la reducción de la expresión de β-catenina mediante siRNA en células epiteliales intestinales humanas resultan en una pérdida significativa de la expresión intestinal de BCRP y comprometen el eflujo de fármacos colónicos y las funciones de barrera. Estos resultados revelan un mecanismo del eflujo de fármacos intestinales y las funciones de barrera mediadas por BCRP y establecen un papel para BCRP en la prevención de la obesidad asociada a CLGI tanto en humanos como en ratones. Estos estudios tienen implicaciones más amplias no solo en nuestra comprensión de los mecanismos fisiológicos y fisiopatológicos de las funciones de barrera intestinal y las enfermedades inflamatorias crónicas asociadas a CLGI, sino también en las características farmacocinéticas y farmacodinámicas del eflujo de fármacos mediado por proteínas de las formulaciones de fármacos orales. [ 21 ]

Una alteración en las funciones de la mucosa intestinal se asocia con varias enfermedades inflamatorias crónicas. Un informe previo sugirió que los humanos obesos tienen una expresión reducida de Jak3 intestinal y que una deficiencia de Jak3 en ratones predispone al síndrome metabólico asociado a la obesidad. Dado que los metaanálisis muestran deterioro cognitivo como comorbilidad de la obesidad, estudios recientes demuestran el papel mecanicista de Jak3 en el deterioro cognitivo asociado a la obesidad. Se ha demostrado que una dieta rica en grasas (DRG) suprime la expresión de Jak3 tanto en la mucosa intestinal como en el cerebro de ratones de tipo salvaje. Al reproducir estas condiciones utilizando ratones con deficiencia global (Jak3-KO) y ratones condicionales específicos de células epiteliales intestinales (IEC-Jak3-KO), y mediante pruebas cognitivas, análisis Western blot, citometría de flujo, microscopía de inmunofluorescencia y secuenciación del ARN ribosómico 16S, se demostró que la deficiencia de Jak3 inducida por la DRG es responsable de los deterioros cognitivos en ratones, y que estos se deben, en parte, específicamente a la deficiencia de Jak3 en el epitelio intestinal. Se reveló que la deficiencia de Jak3 conduce a disbiosis intestinal, activación comprometida de las células microgliales mediada por las funciones de TREM-2, aumento de la expresión de TLR-4 e inflamación mediada por HIF1-α en el cerebro. En conjunto, estos factores llevaron a un aumento de la deposición de Aβ y pTau mediada por las funciones microgliales comprometidas, responsable de los deterioros cognitivos. En conjunto, estos datos ilustraron cómo los factores que impulsan la obesidad promueven el deterioro cognitivo y demuestran el mecanismo subyacente donde el impacto mediado por una dieta alta en grasas (HFD) en la deficiencia de IEC-Jak3 es responsable de la deficiencia de Jak3 en el cerebro, la reducción de la expresión de TREM2 microglial, la activación microglial y la eliminación comprometida de Aβ y pTau como mecanismo durante los deterioros cognitivos asociados a la obesidad. Por lo tanto, el estudio no solo demostró el mecanismo de los deterioros cognitivos asociados a la obesidad, sino que también caracterizó el papel tisular específico de Jak3 en tales condiciones a través de la tolerancia de la mucosa, el eje intestino-cerebro y la regulación de las funciones microgliales. [ 22 ]

modelo de transducción de señales

Activación de JAK3 por receptores de citocinas que contienen la cadena gamma común (γc)

JAK3 se activa únicamente por citocinas cuyos receptores contienen la subunidad común de la cadena gamma (γc): IL-2 , IL-4 , IL-7 , IL-9 , IL-15 e IL-21 . La unión de la citocina induce la asociación de subunidades separadas del receptor de la citocina y la activación de las JAK asociadas al receptor. En ausencia de citocina, las JAK carecen de actividad de proteína tirosina quinasa . Una vez activadas, las JAK crean sitios de unión para los factores de transcripción STAT mediante la fosforilación de residuos de tirosina específicos en las subunidades del receptor de la citocina. Los STAT (transductores de señales y activadores de la transcripción) son miembros de una familia de factores de transcripción y poseen dominios de homología src 2 ( SH2 ) que les permiten unirse a estos residuos de tirosina fosforilados. Tras sufrir fosforilación mediada por JAK, los factores de transcripción STAT se dimerizan, se translocan al núcleo, se unen al ADN en elementos específicos e inducen la expresión de genes específicos. [ 7 ] Los receptores de citocinas activan selectivamente vías JAK-STAT particulares para inducir la transcripción de diferentes genes. IL-2 e IL-4 activan JAK1, JAK3 y STAT5 . [ 23 ]

Relevancia de la enfermedad

Se han encontrado mutaciones activadoras de JAK3 en el 16% de los pacientes con leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T). [ 24 ] Además, se han identificado mutaciones oncogénicas de JAK3 en la leucemia megacarioblástica aguda, la leucemia prolinfocítica de células T, la leucemia mielomonocítica juvenil y el linfoma de células T asesinas naturales (linfoma NK/T). La mayoría de las mutaciones se localizan en el dominio pseudocinasa y cinasa de la proteína JAK3. La mayoría de las mutaciones de JAK3 dependen de la actividad de la cinasa JAK1 para su capacidad transformadora. [ 15 ]

Las mutaciones inactivadoras de JAK3 son causas conocidas de inmunodeficiencia. [ 25 ] Las mutaciones en la cadena gamma común (γc) dan lugar a la inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X ( X-SCID ). Dado que γc se asocia específicamente con JAK3, las mutaciones en JAK3 también dan lugar a SCID . [ 26 ] La deficiencia de JAK3 bloquea la señalización de las siguientes citocinas y sus efectos: [ 9 ]

En general, la deficiencia de JAK3 da como resultado el fenotipo de SCID caracterizado por T − B + NK − , lo que indica la ausencia de células T y células NK . [ 27 ] Aunque las células B están presentes, no son funcionales debido a una activación defectuosa de las células B y un cambio de clase de anticuerpos alterado.

Dado que JAK3 es esencial para el desarrollo de las células inmunitarias, su inhibición podría ser una estrategia útil para generar una nueva clase de fármacos inmunosupresores . Además, a diferencia de otras JAK, JAK3 se expresa principalmente en células hematopoyéticas, por lo que un inhibidor de JAK3 altamente específico debería tener efectos precisos sobre las células inmunitarias y mínimos efectos pleiotrópicos. [ 9 ] La selectividad de un inhibidor de JAK3 también presentaría ventajas sobre los fármacos inmunosupresores actualmente utilizados, que tienen múltiples dianas y diversos efectos secundarios. Un inhibidor de JAK3 podría ser útil para el tratamiento de enfermedades autoinmunes , especialmente aquellas en las que un receptor de citocinas específico desempeña un papel directo en la patogénesis de la enfermedad. Por ejemplo, se sabe que la señalización a través del receptor de IL-15 es importante en el desarrollo de la artritis reumatoide , [ 28 ] y los receptores de IL-4 e IL-9 participan en el desarrollo de respuestas alérgicas. [ 29 ]

Se ha desarrollado un inhibidor selectivo de JAK3, tofacitinib ( CP-690550 ), que ha mostrado resultados prometedores en ensayos clínicos. Este fármaco posee una potencia nanomolar contra JAK3 y se ha demostrado eficaz para prevenir el rechazo de trasplantes en un modelo de trasplante renal en primates no humanos. [ 9 ] Tofacitinib también ha demostrado actividad inmunosupresora en ensayos clínicos de fase I y II para la artritis reumatoide , la psoriasis y el rechazo de trasplantes de órganos . [ 30 ] Pfizer comercializa actualmente tofacitinib bajo el nombre comercial de Xeljanz para el tratamiento de la artritis reumatoide. [ 31 ]

Interacciones

Se ha demostrado que la Janus quinasa 3 interactúa con CD247 , [ 32 ] TIAF1 [ 33 ] e IL2RG . [ 34 ] [ 35 ]

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000105639 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000031805 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Riedy MC, Dutra AS, Blake TB, Modi W, Lal BK, Davis J, et al. (octubre de 1996). "Secuencia genómica, organización y localización cromosómica de JAK3 humano" . Genomics . 37 (1): 57– 61. doi : 10.1006/geno.1996.0520 . PMID 8921370 .  
  6. ↑ Hoffman SM, Lai KS, Tomfohrde J, Bowcock A, Gordon LA, Mohrenweiser HW (julio de 1997). "JAK3 se localiza en el cromosoma humano 19p12 dentro de un grupo de protooncogenes y factores de transcripción" . Genomics . 43 (1): 109–111 . doi : 10.1006/geno.1997.4792 . PMID 9226382 . 
  7. 1 2 3 Leonard WJ, O'Shea JJ (1998). "Jaks y STATs: implicaciones biológicas" . Annual Review of Immunology . 16 : 293–322 . doi : 10.1146/annurev.immunol.16.1.293 . PMID 9597132 . 
  8. ↑ Kumar N, Kuang L, Villa R, Kumar P, Mishra J (2021-03-17). "Quinasas Jak del epitelio mucoso en la salud y las enfermedades" . Mediadores de la inflamación . 2021 6618924: 1– 17. doi : 10.1155/2021/6618924 . PMC 7990561. PMID 33814980 .  
  9. 1 2 3 4 O'Shea JJ, Park H, Pesu M, Borie D, Changelian P (mayo de 2005). "Nuevas estrategias para la inmunosupresión: interferencia con las citoquinas mediante la modulación de la vía Jak/Stat" . Current Opinion in Rheumatology . 17 (3): 305– 311. doi : 10.1097/01.bor.0000160781.07174.db . PMID 15838241. S2CID 25413202 .  
  10. 1 2 Mishra J, Karanki SS, Kumar N (noviembre de 2012). "Identificación de un interruptor molecular que regula las interacciones de la Janus quinasa 3 con las proteínas del citoesqueleto" . The Journal of Biological Chemistry . 287 (49): 41386– 41391. doi : 10.1074/jbc.C112.363507 . PMC 3510836. PMID 23012362 .  
  11. 1 2 Mishra J, Waters CM, Kumar N (marzo de 2012). "Mecanismo molecular de la homeostasis de la mucosa inducida por interleucina-2" . American Journal of Physiology. Cell Physiology . 302 (5): C735–47. doi : 10.1152/ajpcell.00316.2011 . PMC 3311301. PMID 22116305 .  
  12. 1 2 Kumar N, Mishra J, Narang VS, Waters CM (octubre de 2007). "La quinasa Janus 3 regula la reparación de heridas mucosas inducida por interleucina 2 a través de la fosforilación de tirosina de la vilina" . The Journal of Biological Chemistry . 282 (42): 30341– 30345. doi : 10.1074/jbc.C600319200 . PMID 17537734 . 
  13. ↑ Johnston JA, Kawamura M, Kirken RA, Chen YQ, Blake TB, Shibuya K, et al. (julio de 1994). " Fosforilación y activación de la quinasa Janus Jak-3 en respuesta a la interleucina-2" . Nature . 370 (6485): 151– 153. Bibcode : 1994Natur.370..151J . doi : 10.1038/370151a0 . PMID 8022485. S2CID 4363750 .   
  14. ↑ Fujimoto M, Naka T, Nakagawa R, Kawazoe Y, Morita Y, Tateishi A, et al. (agosto de 2000). "Desarrollo defectuoso de timocitos y homeostasis alterada de células T en ratones transgénicos STAT-inhibidor-1/supresores de la señalización de citocinas-1 inducidos" . Journal of Immunology . 165 (4). Baltimore, Md.: 1799– 1806. doi : 10.4049/jimmunol.165.4.1799 . PMID 10925257 .  
  15. 1 2 Degryse S, de Bock CE, Cox L, Demeyer S, Gielen O, Mentens N, et al. (noviembre de 2014). "Los mutantes de JAK3 transforman las células hematopoyéticas a través de la activación de JAK1, causando leucemia linfoblástica aguda de células T en un modelo de ratón" . Blood . 124 (20): 3092– 3100. doi : 10.1182/blood-2014-04-566687 . PMID 25193870 .  
  16. ^ Henkels KM, Frondorf K, González-Mejía ME, Doseff AL, Gómez-Cambronero J (enero de 2011). "La quimiotaxis de neutrófilos inducida por IL-8 está mediada por Janus quinasa 3 (JAK3)" . Cartas FEBS . 585 (1): 159– 166. Código bibliográfico : 2011FEBSL.585..159H . doi : 10.1016/j.febslet.2010.11.031 . PMC 3021320 . PMID 21095188 .  
  17. ↑ Mishra J, Verma RK, Alpini G, Meng F, Kumar N (noviembre de 2013). "Función de la Janus quinasa 3 en la diferenciación de la mucosa y la predisposición a la colitis" . The Journal of Biological Chemistry . 288 (44): 31795– 31806. doi : 10.1074/jbc.M113.504126 . PMC 3814773. PMID 24045942 .  
  18. ↑ Mishra J, Kumar N (junio de 2014). "La proteína adaptadora Shc regula la fosforilación de la quinasa Janus 3" . The Journal of Biological Chemistry . 289 (23): 15951– 15956. doi : 10.1074/jbc.C113.527523 . PMC 4047368. PMID 24795043 .  
  19. ↑ Mishra J, Verma RK, Alpini G, Meng F, Kumar N (diciembre de 2015). "Papel de la Janus quinasa 3 en la predisposición al síndrome metabólico asociado a la obesidad" . The Journal of Biological Chemistry . 290 (49): 29301– 29312. doi : 10.1074/jbc.M115.670331 . PMC 4705936. PMID 26451047 .  
  20. ↑ Mishra J, Das JK, Kumar N (2017). "La quinasa Janus 3 regula las uniones adherentes y la transición epitelial-mesenquimal a través de la β-catenina" . The Journal of Biological Chemistry . 292 (40): 16406– 16419. doi : 10.1074/jbc.M117.811802 . PMC 5633104. PMID 28821617 .  
  21. ↑ Mishra J, Simonsen R, Kumar N (2019). "La proteína de resistencia al cáncer de mama intestinal (BCRP) requiere la actividad de la quinasa Janus 3 para el eflujo de fármacos y las funciones de barrera en la obesidad" . The Journal of Biological Chemistry . 294 (48): 18337– 18348. doi : 10.1074/jbc.RA119.007758 . PMC 6885638. PMID 31653704 .  
  22. ↑ Kumar P, Mishra J, Kumar N (2022). "Papel mecanicista de Jak3 en los deterioros cognitivos asociados a la obesidad" . Nutrients . 14 (18): 3715. doi : 10.3390/nu14183715 . PMC 9505565. PMID 36145091 .  
  23. ↑ Witthuhn BA, Silvennoinen O, Miura O, Lai KS, Cwik C, Liu ET, et al. (julio de 1994). "Participación de la quinasa Janus Jak-3 en la señalización por interleucinas 2 y 4 en células linfoides y mieloides". Nature . 370 ( 6485): 153– 157. Bibcode : 1994Natur.370..153W . doi : 10.1038/370153a0 . PMID 8022486. S2CID 11711979 .   
  24. ↑ Vicente C, Schwab C, Broux M, Geerdens E, Degryse S, Demeyer S, et al. (octubre de 2015). " La secuenciación dirigida identifica asociaciones entre mutaciones IL7R-JAK y moduladores epigenéticos en la leucemia linfoblástica aguda de células T" . Haematologica . 100 (10): 1301– 1310. doi : 10.3324/haematol.2015.130179 . PMC 4591762. PMID 26206799 .   
  25. ↑ Cox L, Cools J (marzo de 2011). "Inhibidores de la quinasa JAK3 específicos: cuando la especificidad no es suficiente" . Química y Biología . 18 (3): 277–278 . doi : 10.1016/j.chembiol.2011.03.002 . PMID 21439469 . 
  26. ↑ Suzuki K, Nakajima H, Saito Y, Saito T, Leonard WJ, Iwamoto I (febrero de 2000). "La quinasa Janus 3 (Jak3) es esencial para la señalización dependiente de la cadena gamma del receptor de citocinas común (gamma(c)): análisis comparativo de gamma(c), Jak3 y ratones doblemente deficientes en gamma(c) y Jak3" . International Immunology . 12 (2): 123– 132. doi : 10.1093/intimm/12.2.123 . PMID 10653847 . 
  27. ↑ O'Shea JJ, Gadina M, Schreiber RD (abril de 2002). "Señalización de citoquinas en 2002: nuevas sorpresas en la vía Jak/Stat" . Cell . 109 ( Supl.): S121–31. doi : 10.1016/S0092-8674(02)00701-8 . PMID 11983158. S2CID 8251837 .  
  28. ↑ Ferrari-Lacraz S, Zanelli E, Neuberg M, Donskoy E, Kim YS, Zheng XX, et al. (noviembre de 2004). "Dirigirse a las células portadoras del receptor de IL-15 con una proteína mutante antagonista IL-15/Fc previene el desarrollo y la progresión de la enfermedad en la artritis inducida por colágeno en ratones" . Journal of Immunology . 173 (9). Baltimore, Md.: 5818– 5826. doi : 10.4049/jimmunol.173.9.5818 . PMID 15494535 .  
  29. ↑ Townsend JM, Fallon GP, ​​Matthews JD, Smith P, Jolin EH, McKenzie NA (octubre de 2000). "Los ratones deficientes en IL-9 establecen funciones fundamentales para la IL-9 en la mastocitosis pulmonar y la hiperplasia de células caliciformes, pero no en el desarrollo de células T" (PDF) . Immunity . 13 (4): 573– 583. doi : 10.1016/S1074-7613(00)00056-X . hdl : 2262/82420 . PMID 11070175 . 
  30. ↑ West K (mayo de 2009). "CP-690550, un inhibidor de JAK3 como inmunosupresor para el tratamiento de la artritis reumatoide, el rechazo de trasplantes, la psoriasis y otros trastornos inmunomediados". Current Opinion in Investigational Drugs . 10 (5). Londres, Inglaterra: 491– 504. PMID 19431082 . 
  31. ↑ "Eficacia y seguridad a largo plazo de CP-690,550 para el tratamiento de la artritis reumatoide" . ClinicalTrials.gov. 29 de febrero de 2012. Consultado el 1 de marzo de 2012 .
  32. ↑ Tomita K, Saijo K, Yamasaki S, Iida T, Nakatsu F, Arase H, et al. (julio de 2001). "Activación de Jak3 independiente de citocinas tras la estimulación del receptor de células T (TCR) mediante la asociación directa de Jak3 y el complejo TCR" . The Journal of Biological Chemistry . 276 (27): 25378– 25385. doi : 10.1074/jbc.M011363200 . PMID 11349123 .  
  33. ^ Ji H, Zhai Q, Zhu J, Yan M, Sun L, Liu X, et al. (Abril de 2000). "Una nueva proteína MAJN se une a Jak3 e inhibe la apoptosis inducida por la privación de IL-2". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 270 (1): 267– 271. Código bibliográfico : 2000BBRC..270..267J . doi : 10.1006/bbrc.2000.2413 . PMID 10733938 .  
  34. ^ Miyazaki T, Kawahara A, Fujii H, Nakagawa Y, Minami Y, Liu ZJ, et al. (noviembre de 1994). "Activación funcional de Jak1 y Jak3 por asociación selectiva con subunidades del receptor de IL-2". Ciencia . 266 (5187). Nueva York, NY: 1045– 1047. Bibcode : 1994Sci...266.1045M . doi : 10.1126/ciencia.7973659 . PMID 7973659 .  
  35. ↑ Russell SM, Johnston JA, Noguchi M, Kawamura M, Bacon CM, Friedmann M, et al. (noviembre de 1994). "Interacción de las cadenas beta y gamma c del IL-2R con Jak1 y Jak3: implicaciones para XSCID y XCID" . Science . 266 (5187). Nueva York, NY: 1042–1045 . Bibcode : 1994Sci...266.1042R . doi : 10.1126/science.7973658 . PMID 7973658 .  

Lecturas adicionales

  • Notarangelo LD, Mella P, Jones A, de Saint Basile G, Savoldi G, Cranston T, et  al. (octubre de 2001). "Mutaciones en la inmunodeficiencia combinada grave (SCID) debida a la deficiencia de JAK3" . Human Mutation . 18 (4): 255– 263. doi : 10.1002 / humu.1188 . PMID 11668610. S2CID 45086588 .  
  • Russell SM, Tayebi N, Nakajima H, Riedy MC, Roberts JL, Aman MJ, et  al. (noviembre de 1995). "Mutación de Jak3 en un paciente con SCID: papel esencial de Jak3 en el desarrollo linfoide" . Science . 270 ( 5237). Nueva York, NY: 797–800 . Bibcode : 1995Sci...270..797R . doi : 10.1126/science.270.5237.797 . PMID 7481768. S2CID 23503088 .  
  • Johnston JA, Wang LM, Hanson EP, Sun XJ, White MF, Oakes SA, et  al. (diciembre de 1995). "Las interleucinas 2, 4, 7 y 15 estimulan la fosforilación de tirosina de los sustratos 1 y 2 del receptor de insulina en células T. Papel potencial de las quinasas JAK" . The Journal of Biological Chemistry . 270 (48): 28527– 28530. doi : 10.1074/jbc.270.48.28527 . PMID 7499365 . 
  • Musso T, Johnston JA, Linnekin D, Varesio L, Rowe TK, O'Shea JJ, et  al. (abril de 1995). "Regulación de la expresión de JAK3 en monocitos humanos: fosforilación en respuesta a las interleucinas 2, 4 y 7" . The Journal of Experimental Medicine . 181 (4): 1425– 1431. doi : 10.1084/jem.181.4.1425 . PMC 2191962. PMID 7535338 .  
  • Rolling C, Treton D, Beckmann P, Galanaud P, Richard Y (mayo de 1995). "JAK3 se asocia con el receptor de interleucina 4 humano y se fosforila en tirosina tras la activación del receptor". Oncogene . 10 (9): 1757– 1761. PMID 7538655 . 
  • Lai KS, Jin Y, Graham DK, Witthuhn BA, Ihle JN, Liu ET (octubre de 1995). "Una variante de empalme deficiente en quinasa del JAK3 humano se expresa en células hematopoyéticas y de cáncer epitelial" . The Journal of Biological Chemistry . 270 (42): 25028– 25036. doi : 10.1074/jbc.270.42.25028 . PMID 7559633 . 
  • Macchi P, Villa A, Giliani S, Sacco MG, Frattini A, Porta F, et  al. (septiembre de 1995). "Mutaciones del gen Jak-3 en pacientes con inmunodeficiencia combinada grave autosómica (SCID)". Nature . 377 ( 6544): 65– 68. Bibcode : 1995Natur.377...65M . doi : 10.1038/377065a0 . PMID 7659163. S2CID 4329874 .  
  • Russell SM, Johnston JA, Noguchi M, Kawamura M, Bacon CM, Friedmann M, et  al. (noviembre de 1994). "Interacción de las cadenas beta y gamma c del IL-2R con Jak1 y Jak3: implicaciones para XSCID y XCID" . Science . 266 (5187). Nueva York, NY: 1042–1045 . Bibcode : 1994Sci...266.1042R . doi : 10.1126/science.7973658 . PMID 7973658 . 
  • Miyazaki T, Kawahara A, Fujii H, Nakagawa Y, Minami Y, Liu ZJ, et  al. (noviembre de 1994). "Activación funcional de Jak1 y Jak3 por asociación selectiva con subunidades del receptor de IL-2". Ciencia . 266 (5187). Nueva York, NY: 1045– 1047. Bibcode : 1994Sci...266.1045M . doi : 10.1126/ciencia.7973659 . PMID 7973659 . 
  • Johnston JA, Kawamura M, Kirken RA, Chen YQ, Blake TB, Shibuya K, et  al. (julio de 1994). " Fosforilación y activación de la quinasa Janus Jak-3 en respuesta a la interleucina-2" . Nature . 370 (6485): 151– 153. Bibcode : 1994Natur.370..151J . doi : 10.1038/370151a0 . PMID 8022485. S2CID 4363750 .  
  • Witthuhn BA, Silvennoinen O, Miura O, Lai KS, Cwik C, Liu ET, et  al. (julio de 1994). "Participación de la quinasa Janus Jak-3 en la señalización de las interleucinas 2 y 4 en células linfoides y mieloides". Nature . 370 ( 6485): 153– 157. Bibcode : 1994Natur.370..153W . doi : 10.1038/370153a0 . PMID 8022486. S2CID 11711979 .  
  • Kawamura M, McVicar DW, Johnston JA, Blake TB, Chen YQ, Lal BK, et  al. (julio de 1994). "Clonación molecular de L-JAK, una proteína tirosina quinasa de la familia Janus expresada en células asesinas naturales y leucocitos activados" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 91 (14): 6374– 6378. Bibcode : 1994PNAS...91.6374K . doi : 10.1073/pnas.91.14.6374 . PMC 44204. PMID 8022790 .  
  • Verbsky JW, Bach EA, Fang YF, Yang L, Randolph DA, Fields LE (junio de 1996). "Expresión de la Janus quinasa 3 en células endoteliales humanas y otras células no linfoides y no mieloides" . The Journal of Biological Chemistry . 271 (24): 13976– 13980. doi : 10.1074/jbc.271.24.13976 . PMID 8662778 . 
  • Fusaki N, Iwamatsu A, Iwashima M, Fujisawa JI (marzo de 1997). "Interacción entre Sam68 y las tirosina quinasas de la familia Src, Fyn y Lck, en la señalización del receptor de células T" . The Journal of Biological Chemistry . 272 ​​(10): 6214– 6219. doi : 10.1074/jbc.272.10.6214 . PMID 9045636 . 
  • Fujitani Y, Hibi M, Fukada T, Takahashi-Tezuka M, Yoshida H, Yamaguchi T, et  al. (febrero de 1997). "Una vía alternativa para la activación de STAT mediada por la interacción directa entre JAK y STAT" . Oncogene . 14 (7): 751– 761. doi : 10.1038/sj.onc.1200907 . PMID 9047382 . 
  • Safford MG, Levenstein M, Tsifrina E, Amin S, Hawkins AL, Griffin CA, et  al. (mayo de 1997). "JAK3: expresión y mapeo del cromosoma 19p12-13.1". Hematología Experimental . 25 (5 ) : 374–386.PMID 9168059 . 
  • Sharfe N, Dadi HK, O'Shea JJ, Roifman CM (junio de 1997). "Activación de Jak3 en células precursoras de linfocitos humanos" . Inmunología Clínica y Experimental . 108 (3): 552– 556. doi : 10.1046/j.1365-2249.1997.4001304.x . PMC 1904698 . PMID 9182906 .  
  • Candotti F, Oakes SA, Johnston JA, Giliani S, Schumacher RF, Mella P, et  al. (noviembre de 1997). "Base estructural y funcional de la inmunodeficiencia combinada grave por deficiencia de JAK3" . Blood . 90 (10): 3996–4003 . doi : 10.1182/blood.V90.10.3996 . PMID 9354668 .