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KCNB1

El canal de potasio dependiente de voltaje, subfamilia relacionada con Shab, miembro 1 , también conocido como KCNB1 o K v 2.1 , es una proteína que, en humanos, está codificada...

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El canal de potasio dependiente de voltaje, subfamilia relacionada con Shab, miembro 1 , también conocido como KCNB1 o K v 2.1 , es una proteína que, en humanos, está codificada por el gen KCNB1 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

El canal de potasio dependiente de voltaje subfamilia B miembro uno, o simplemente conocido como KCNB1, es un rectificador retardado y canal de potasio dependiente de voltaje que se encuentra en todo el cuerpo. Este canal tiene diversas funciones. Sin embargo, su función principal, como rectificador retardado, es propagar la corriente en su ubicación respectiva. Se expresa comúnmente en el sistema nervioso central , pero también puede encontrarse en las arterias pulmonares , las células ciliadas externas auditivas, las células madre , la retina y órganos como el corazón y el páncreas . Se ha descubierto que la modulación de la actividad y la expresión del canal de K+ es fundamental en muchos trastornos fisiopatológicos graves en varios tipos de células. [ 8 ]

Los canales de potasio se encuentran entre los canales iónicos más diversos de los eucariotas. Con más de 100 genes que codifican numerosas funciones, existen muchas isoformas de canales de potasio en el organismo, pero la mayoría se dividen en dos grupos principales: canales transitorios inactivables y rectificadores retardados no inactivables. Debido a sus múltiples formas variadas, los canales rectificadores retardados de potasio se abren o cierran en respuesta a una gran variedad de señales. Estas incluyen: despolarización o hiperpolarización celular , aumentos en las concentraciones intracelulares de calcio, unión de neurotransmisores o actividad de segundos mensajeros como las proteínas G o las quinasas . [ 9 ]

Estructura

La estructura general de todos los canales de potasio contiene un poro central compuesto por subunidades alfa con un bucle de poro expresado por un segmento de ADN conservado , T/SxxTxGxG. Esta secuencia general determina la selectividad del canal de potasio. Dependiendo del canal, las subunidades alfa se construyen en una asociación homo o hetero, creando un poro de selectividad de 4 subunidades o un poro de 2 subunidades, cada uno con subunidades beta accesorias unidas intracelularmente. También en el lado citoplasmático se encuentran los extremos N y C, que desempeñan un papel crucial en la activación y desactivación de los canales KCNB1. Este poro crea la abertura principal del canal por donde fluyen los iones de potasio. [ 10 ]

El tipo de dominio del poro (número de subunidades) determina si el canal tiene las típicas 6 regiones transmembrana (proteínas) que abarcan todo el canal, o el tipo rectificador interno menos dominante de solo 2 regiones. KCNB1 tiene 6TM marcados S1-S6, cada uno con una estructura tetramérica. S5 y S6 forman el bucle p, mientras que S4 es la ubicación del sensor de voltaje. S4, junto con S2 y S3, forman las porciones "activadoras" del canal rectificador retardado. [ 10 ] Los complejos heteroméricos que contienen el poro distintivo son eléctricamente inactivos o no conductores, pero a diferencia de otras familias de potasio, el poro del grupo KCNB1 tiene numerosos sitios de fosforilación que permiten la actividad quinasa. Los canales KCNB1 en maduración desarrollan estos sitios de fosforilación dentro del poro del canal, pero carecen de una etapa de glicosilación en el extremo N. [ 11 ]

Específicamente, el canal rectificador retardado KCNB1 conduce una corriente de potasio (K+). Esto media la activación de alta frecuencia debido a los sitios de fosforilación ubicados dentro del canal a través de quinasas y una importante entrada de calcio típica de todas las neuronas. [ 11 ]

Cinética

La cinética que rodea la activación y desactivación del canal KCNB1 es relativamente desconocida y ha sido objeto de numerosos estudios. Tres de las seis regiones transmembrana, S2, S3 y S4, contribuyen a la fase de activación del canal. Tras la despolarización, la región S4, que tiene carga positiva, se desplaza en respuesta a la carga positiva resultante de la despolarización. Como consecuencia del movimiento de S4, las regiones con carga negativa de S2 y S3 también parecen desplazarse. [ 10 ] El desplazamiento de estas regiones provoca la apertura de la compuerta del canal en las regiones S5 y S6. [ 12 ] Las regiones intracelulares de los extremos C y N también desempeñan un papel crucial en la cinética de activación del canal. Ambos extremos interactúan entre sí, ya que el extremo C se pliega alrededor del extremo N durante la activación del canal. El movimiento relativo entre los extremos N y C contribuye significativamente a producir el cambio conformacional del canal necesario para su apertura. Se cree que esta interacción entre estas regiones intracelulares está vinculada con las regiones transmembrana de S1 y S6, y por lo tanto ayuda en el movimiento de S2, S3 y S4 para abrir el canal. [ 10 ] [ 12 ] Se ha demostrado que los estudios sobre mutaciones selectivas que eliminan estos extremos intracelulares producen mayores reducciones en la velocidad y probabilidad de apertura del canal, lo que indica su importancia en la activación del canal. [ 10 ]

Función

Los canales de potasio dependientes de voltaje ( Kv ) representan la clase más compleja de canales iónicos dependientes de voltaje, tanto desde el punto de vista funcional como estructural. [ 5 ] El papel más prevalente de los canales de potasio rectificadores retardados es en la fase descendente de los potenciales de acción fisiológicos . Los rectificadores KCNB1 también son importantes en la formación del latido cardíaco y la sincronicidad de la frecuencia que existe dentro del corazón, y la lisis de moléculas diana en la respuesta inmune. Estos canales también pueden actuar como efectores en la señalización posterior en la transducción de receptores acoplados a proteínas G. La regulación y propagación de la corriente de KCNB1 proporciona un medio para el control regulatorio sobre varias funciones fisiológicas. [ 9 ] Sus diversas funciones incluyen la regulación de la liberación de neurotransmisores , la frecuencia cardíaca , la secreción de insulina , la excitabilidad neuronal, el transporte de electrolitos epiteliales, la contracción del músculo liso y la apoptosis . [ 5 ]

Los canales de potasio dependientes de voltaje son esenciales para regular el potencial de membrana neuronal y para contribuir a la producción y disparo del potencial de acción. [ 13 ] En las neuronas del SNC de mamíferos, KCNB1 es una corriente de potasio rectificadora retardada predominante que regula la excitabilidad neuronal, la duración del potencial de acción y el disparo tónico. Esto es necesario para la liberación adecuada de neurotransmisores, ya que dicha liberación depende del potencial de membrana. En los cardiomiocitos de ratón, el canal KCNB1 es el sustrato molecular de la corriente de repolarización principal I K-slow2 . Los ratones transgénicos que expresan una isoforma dominante negativa de KCNB1 exhiben potenciales de acción marcadamente prolongados y demuestran arritmia . [ 14 ] KCNB1 también contribuye a la función y regulación de las fibras musculares lisas. Estudios en humanos sobre arterias pulmonares han demostrado que la inhibición fisiológica normal de la corriente KCNB1 ayuda a la vasoconstricción de las arterias. [ 15 ] En las células β pancreáticas humanas, KCNB1, que media el eflujo de potasio, produce una fase descendente del potencial de acción en la célula. [ 16 ] En efecto, este comportamiento detiene la secreción de insulina, ya que su activación disminuye el influjo de calcio mediado por el canal Ca v que es necesario para la exocitosis de insulina. También se ha descubierto que KCNB1 promueve la apoptosis dentro de las células neuronales. [ 8 ] Actualmente se cree que la apoptosis inducida por KCNB1 ocurre en respuesta a un aumento de especies reactivas de oxígeno (ROS) que resulta de la oxidación aguda o como consecuencia de otros estrés celulares. [ 11 ]

Regulación

La conductancia de KCNB1 se regula principalmente mediante oligomerización y fosforilación . Otras formas de regulación incluyen la SUMOilación y la acetilación , aunque el efecto directo de estas modificaciones aún está en investigación. Los sitios de consenso de KCNB1 en el extremo N-terminal no están sujetos a glicosilación . [ 8 ]

Fosforilación

Muchas proteínas sufren fosforilación, o la adición de grupos fosfato a las subunidades de aminoácidos . La fosforilación está modulada por quinasas , que añaden grupos fosfato, y fosfatasas , que los eliminan. En su estado fosforilado, KCNB1 es un mal conductor de corriente. Existen 16 sitios de fosforilación sujetos a la actividad de quinasas, como la quinasa dependiente de ciclina 5 y la proteína quinasa activada por AMP . Estos sitios están regulados reversiblemente por fosfatasas como la calcineurina . Durante periodos de alta actividad eléctrica, la despolarización de la neurona aumenta la entrada de calcio y desencadena la actividad de la fosfatasa. En condiciones de reposo, KCNB1 tiende a estar fosforilado. La fosforilación eleva el voltaje umbral requerido para la activación y permite que los microdominios se unan al canal, impidiendo que KCNB1 entre en la membrana plasmática. Los microdominios localizan KCNB1 en las dendritas de los cuerpos celulares de las neuronas del hipocampo y la corteza. La conductancia asociada a la desfosforilación de este canal actúa para disminuir o finalizar los periodos de alta excitabilidad. Sin embargo, esta relación no es estática y depende del tipo celular. El papel de la fosforilación puede verse afectado por las especies reactivas de oxígeno (ROS), que aumentan durante el estrés oxidativo. Las ROS aumentan los niveles intracelulares de zinc (Zn²⁺ ) y calcio (Ca²⁺ ) , que actúan junto con las proteínas quinasas para fosforilar ciertos sitios de KCNB1. Esta fosforilación aumenta la inserción de KCNB1 en la membrana y eleva la conductancia. En estas condiciones, se potencia la interacción con la proteína SNARE sintaxina . Este aumento repentino de la corriente de KCNB1 induce la activación de una vía proapoptótica, la fragmentación del ADN y la activación de caspasas. [ 8 ]

Oligomerización

Otro mecanismo propuesto para la regulación de la apoptosis es la oligomerización, o el proceso de formación de complejos multiproteicos unidos por enlaces disulfuro . Bajo estrés oxidativo , se forman especies reactivas de oxígeno (ROS) que regulan KCNB1 mediante oxidación. El aumento de radicales de oxígeno causa directamente la formación de oligómeros de KCNB1 que se acumulan en la membrana plasmática y disminuyen inicialmente el flujo de corriente. [ 17 ] [ 18 ] La activación de las quinasas c-Src y JNK por los oligómeros induce la señal proapoptótica inicial, que está acoplada a la corriente de KCNB1. Esto promueve aún más la vía de la apoptosis. [ 19 ] Se han detectado oligómeros de KCNB1 en el hipocampo humano post mortem. [ 20 ]

Bloqueadores

Los rectificadores retardados de potasio se han relacionado con numerosos usos farmacológicos en la investigación de toxinas biológicas para el desarrollo de fármacos. Un componente principal de muchas toxinas con efectos negativos sobre los rectificadores retardados son los inhibidores de cistina , dispuestos alrededor de enlaces disulfuro . Muchas de estas toxinas provienen de especies de tarántulas. G. spatulata produce la hanatoxina , el primer fármaco manipulado para interactuar con los receptores KCNB1 mediante la inhibición de la activación de la mayoría de los canales de potasio dependientes de voltaje. Otras toxinas, como la estromatoxina , la heteroscordratoxina y la guangxitoxina , actúan sobre la selectividad de los rectificadores de voltaje KCNB1, ya sea disminuyendo la afinidad de unión al potasio o aumentando su velocidad de unión. Esto puede provocar excitotoxicidad o sobreestimulación de las neuronas postsinápticas. En la naturaleza, las presas de las tarántulas a las que se les inyectan estas toxinas endógenas sufren este efecto excitotóxico, lo que provoca parálisis y facilita su captura. Fisiológicamente, estos venenos actúan sobre la afinidad rectificadora de KCNB1 alterando el sensor de voltaje de los canales, haciéndolo más o menos sensible a las concentraciones extracelulares de potasio. [ 21 ] KCNB1 también es susceptible al tetraetilamonio (TEA) y a la 4-aminopiridina (4-AP), que bloquean completamente toda la actividad del canal. El TEA también actúa sobre los canales de potasio activados por calcio, potenciando sus efectos inhibitorios sobre las neuronas y el músculo esquelético. Algunas isoformas de TEA son beneficiosas para pacientes con Alzheimer grave , ya que el bloqueo de los canales KCNB1 reduce la cantidad de apoptosis neuronal, ralentizando así la progresión de la demencia. [ 22 ] Esto se ha atribuido a las propiedades oxidativas del canal por las especies reactivas de oxígeno (ROS). [ 9 ]

Función fisiológica en la enfermedad

Enfermedad neurodegenerativa

Se considera ampliamente que el daño oxidativo desempeña un papel en los trastornos neurodegenerativos, incluida la enfermedad de Alzheimer . Este estrés oxidativo altera la sensibilidad redox del rectificador retardado Kv2.1, lo que resulta en la modulación del canal. [ 8 ] Estudios in vitro y estudios en modelos animales muestran que cuando KCNB1 se oxida, deja de conducir, lo que lleva a que las neuronas se hiperpolaricen y mueran; el KCNB1 oxidado también se agrupa en balsas lipídicas y no puede ser internalizado, lo que también conduce a la apoptosis. Estas alteraciones interrumpen la señalización neuronal normal y aumentan la probabilidad de enfermedades neurológicas. Los canales KCNB1 oxidados (oligomerizados) están presentes en los hipocampos de donantes ancianos (estadio Braak 1-2) y con enfermedad de Alzheimer (estadio Braak 5) de ambos sexos [ 20 ] [ 23 ]

Como se indicó anteriormente, los estímulos dañinos oxidativos y nitrosativos también activan una cascada inductora de muerte celular que promueve una interacción dependiente de zinc y calcio/clamodulina entre la sintaxina y Kv2.1, lo que conduce a la inserción proapoptótica de canales de potasio adicionales en la membrana plasmática. Esta nueva población de canales ayuda a la pérdida de potasio intracelular, creando un entorno permisivo para la activación de proteasas y nucleasas en las neuronas dañadas. [ 8 ] Los agentes que interfieren con la interacción Kv2.1/sintaxina son altamente neuroprotectores en modelos de lesión isquémica aguda (ictus) [ 24 ]

Una mayor probabilidad de que el canal permanezca abierto también puede impulsar la neurodegeneración. La demencia asociada al virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) (HAD) puede ser causada por un exceso de glutamato , que a su vez puede desencadenar un aumento en los niveles de calcio, lo que a su vez puede impulsar la desfosforilación dependiente de calcio de los canales KCNB1, aumentando así la probabilidad de activación del canal y la conductancia de la corriente. El aumento de la corriente KCNB1 acopla la contracción celular asociada a la apoptosis y la formación de cuentas dendríticas, lo que conduce a una disminución de la potenciación a largo plazo . Estas modificaciones neuronales pueden explicar la atrofia del volumen de la capa celular y la muerte celular tardía observadas en la enfermedad HAD. [ 25 ]

Cáncer

La explotación de este canal resulta ventajosa para la supervivencia de las células cancerosas, ya que estas tienen la capacidad de producir hemooxigenasa-1 , una enzima capaz de generar monóxido de carbono (CO). Las células oncogénicas se benefician de la producción de CO debido a los efectos antagonistas del canal KCNB1. La inhibición de KCNB1 permite la proliferación del cáncer sin la vía apoptótica, lo que previene la formación de tumores. Si bien los canales de potasio se estudian como diana terapéutica para el cáncer, esta regulación apoptótica depende del tipo de cáncer, el tipo de canal de potasio, los niveles de expresión, la localización intracelular y la regulación por factores pro- o antiapoptóticos. [ 26 ]

Interacciones

Se ha demostrado que KCNB1 interactúa con:

Véase también

Referencias

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .