hemo oxigenasa

La hemooxigenasa 1 (HMOX1, comúnmente HO-1) pertenece a la familia de las proteínas de choque térmico (HSP), identificada como HSP32 . La HO-1 es una enzima de 32 kDa que contiene 288 residuos de aminoácidos codificados por el gen HMOX1 . La HO-1 no es una hemoproteína , ya que no contiene grupos prostéticos hemo . ^{[ 5 ]} La actividad de la HO-1 depende de la NADPH-citocromo P450 reductasa . ^{[ 6 ]}

HO-1 es una isoforma inducida por estrés presente en todo el cuerpo ^{[ 7 ]} con las concentraciones más altas en el bazo, hígado y riñones, y a nivel celular se localiza principalmente en el retículo endoplasmático , aunque también se ha informado en las mitocondrias , el núcleo celular y la membrana plasmática . ^{[ 8 ]} Se han descrito variaciones solubles de HO-1. HO-1 también puede servir como proteína chaperona, participar en interacciones proteína-proteína, ser secretada al espacio extracelular y participar en otras funciones celulares más allá de su actividad catalítica. ^{[ 9 ]} HO-1 también puede generar pequeñas cantidades de subóxido de carbono . ^{[ 10 ]} Las enzimas HO-1 se degradan a través de la ubiquitinación .

La enzima ha sido objeto de una extensa investigación sobre sus funciones de señalización reguladora, inmunomoduladoras y crioprotectoras. ^{[ 11 ]} HMOX1 es una enzima esencial. La deficiencia de HMOX1 en humanos es rara; sin embargo, se han reportado varios casos que generalmente resultan en la muerte. ^{[ 12 ]}

En ciertas enfermedades, HMOX es problemático. ^{[ 13 ] [ 14 ]} Por ejemplo, HMOX1 puede contrarrestar ciertos fármacos quimioterapéuticos para proteger a las células cancerosas de los fármacos citotóxicos, permitiendo así la progresión del cáncer. ^{[ 15 ]} Se están desarrollando inhibidores de HMOX1. ^{[ 16 ]}

La hemooxigenasa 2 (HMOX2 u HO-2) es una isoforma constitutiva que se expresa en condiciones homeostáticas en los testículos, el tracto gastrointestinal , las células endoteliales y el cerebro. ^{[ 17 ]} La HO-2 está codificada por el gen HMOX2 . La HO-2 tiene un peso molecular de 36 kDa y comparte un 47 % de similitud con la secuencia de aminoácidos de la HO-1; cabe destacar que la HO-2 tiene un segmento N-terminal adicional de 20 residuos de aminoácidos. ^{[ 5 ]} A diferencia de la HO-1, la HO-2 es una hemoproteína que contiene motivos reguladores del hemo que contienen hemo independientemente del sitio catabólico del hemo. ^{[ 3 ]}

Mientras que la HO-1 tiene innumerables inductores, solo se sabe que los glucocorticoides suprarrenales inducen la HO-2 ^{[ 12 ]} , mientras que otras moléculas pueden aumentar su velocidad catalítica ^{[ 9 ]} . Los opioides pueden inhibir la actividad de la HMOX2 ^{[ 9 ]} . Muchos fármacos que activan e inhiben la HO-2 están en desarrollo ^{[ 18 ] .}

Una tercera hemooxigenasa (HO-3), considerada catalíticamente inactiva, ha sido objeto de controversia, aunque se ha especulado que participa en la detección o desintoxicación del hemo. La HO-3 tiene un peso molecular de 33 kDa y se encuentra principalmente en el hígado, la próstata y los riñones. Sin embargo, los intentos de aislar la HO-3 dieron como resultado pseudogenes derivados de transcritos de HO-2, lo que plantea dudas sobre la existencia de una tercera isoforma. ^{[ 9 ]}

La hemooxigenasa se conserva en todos los reinos filogenéticos. ^{[ 19 ]} El microbioma humano contiene docenas de homólogos microbianos únicos de HMOX que utilizan muchas abreviaturas diferentes, como se ejemplifica en: ^{[ 9 ]}

• HMX1 en Saccharomyces cerevisiae
• HmuO en Corynebacterium diphtheriae
• ChuS en cepas comensales de Escherichia coli

Una función crítica de los sistemas HMOX procariotas es facilitar la adquisición de hierro nutricional de un huésped eucariota . ^{[ 20 ]}

Algunas enzimas procariotas degradadoras de hemo producen productos como el formaldehído en lugar de CO. Por ejemplo, ciertos patógenos como Escherichia coli O157:H7 pueden expresar la isoforma ChuW que no produce CO. Muchos patógenos son susceptibles a la toxicidad del CO; por lo tanto, la expresión de enzimas de degradación de hemo que no producen CO evita la toxicidad autoinfligida al tiempo que satisface las necesidades nutricionales de hierro. La microbiota comensal generalmente tiene tolerancia al CO, ya que produce y responde a señales de CO; tras su excreción por parte del microbio, el CO beneficia directamente al huésped o ejerce presión selectiva contra los patógenos, sirviendo así como una moneda simbiótica. ^{[ 9 ]}

Las plantas contienen homólogos de HMOX con funciones críticas en la fisiología vegetal. ^{[ 21 ]} Aunque la clorofila es estructuralmente similar al hemo, no está claro si alguna enzima similar a HMOX es capaz de facilitar el metabolismo. ^{[ 9 ]}

Como la hemooxigenasa es un catalizador enzimático que acelera la lenta oxidación natural del hemo, la degradación oxidativa no enzimática del hemo, comúnmente denominada "oxidación acoplada", se propuso ya en 1949. Similar a la HMOX, la oxidación acoplada ocurre en el puente alfa-metino y conduce a la formación de biliverdina, aunque la estequiometría de la reacción es diferente. ^{[ 22 ]} El primer intento de describir la HMOX en 1962 por Nakajima resultó ser una vía no enzimática. La complejidad de la vía no enzimática se ha denominado cuasi-enzimática o pseudoenzimática. ^{[ 22 ]} Se han propuesto diversos mecanismos. ^{[ 22 ] [ 23 ]}

HMOX1 es inducido por innumerables moléculas, incluyendo metales pesados , estatinas , paclitaxel , rapamicina , probucol , óxido nítrico , sildenafil , monóxido de carbono , moléculas liberadoras de monóxido de carbono y ciertas porfirinas . ^{[ 26 ]}

Los inductores fitoquímicos de HO incluyen: curcumina , resveratrol , piceatannol , éster fenetílico del ácido cafeico , fumarato de dimetilo , ésteres del ácido fumárico , flavonoides , chalconas , ginkgo biloba , antocianinas , florotaninos , carnosol , ácido rosólico y muchos otros productos naturales . ^{[ 26 ] [ 27 ]}

Los inductores endógenos incluyen i) lípidos como la lipoxina y el ácido epoxieicosatrienoico ; y ii) péptidos como la adrenomedulina y la apolipoproteína ; y iii) hemina . ^{[ 26 ]}

Los inductores de NRF2 con inducción de HO-1 posterior incluyen: genisteína , 3-hidroxicumarina, ácido oleanólico , isoliquiritigenina , PEITC , trisulfuro de dialilo , oltipraz , benfotiamina , auranofina , acetaminofeno , nimesulida , paraquat , etoxiquina , partículas de escape diésel, sílice, nanotubos, 15-desoxi-Δ12,14 prostaglandina J2, ácido nitrooleico, peróxido de hidrógeno y succinilacetona . ^{[ 28 ]}

HMOX1 es inhibida por ciertas porfirinas como la protoporfirina de zinc . ^{[ 29 ]}

HMOX es la principal fuente de producción endógena de CO, ^{[ 33 ]} aunque en los últimos años se han identificado otros contribuyentes menores. El CO se forma a una tasa de 16,4 μmol/hora en el cuerpo humano, ~86% originado del hemo a través de la hemooxigenasa y ~14% de fuentes no hemo que incluyen: fotooxidación, peroxidación de lípidos y cetoácidos , microbioma y xenobióticos. ^{[ 9 ]} El nivel promedio de carboxihemoglobina (CO-Hb) en un no fumador está entre 0,2% y 0,85% CO-Hb (mientras que un fumador puede tener entre 4% y 10% CO-Hb), aunque la genética, la ubicación geográfica, la ocupación, la salud y el comportamiento son variables contribuyentes.

El reciclaje de eritrocitos en el bazo representa aproximadamente el 80 % de la producción endógena de CO derivada del hemo. El 20 % restante de la producción de CO derivada del hemo se atribuye al catabolismo hepático de hemoproteínas ( mioglobina , citocromos , catalasa , peroxidasas , guanilato ciclasa soluble , óxido nítrico sintasa ) y a la eritropoyesis ineficaz en la médula ósea . ^{[ 4 ]}

Además de ser una fuente de monóxido de carbono, el hemo es un transductor de señales crítico involucrado en la detección de monóxido de carbono. ^{[ 34 ] [ 35 ]} Como agente de señalización, el monóxido de carbono participa en la fisiología normal y tiene beneficios terapéuticos en muchas indicaciones, como la mejora de la inflamación y la hipoxia. ^{[ 33 ] [ 36 ]} Sin embargo, aún se está investigando hasta qué punto la HMOX participa en el efecto protector del monóxido de carbono contra la hipoxia, ya que se requieren 3 equivalentes molares de oxígeno para producir monóxido de carbono a partir del catabolismo del hemo, junto con la cuestión de la biodisponibilidad del hemo, ^{[ 37 ]} y la lenta inducción de HMOX1 que puede tardar varias horas (por ejemplo, la lenta curación de un hematoma). ^{[ 38 ]}

La documentación antigua sobre la bilirrubina endógena se remonta a los humores médicos escritos por Hipócrates . ^{[ 39 ]}

En la mayoría de los casos, la HMOX escinde selectivamente el hemo ( protoporfirina IX de hierro ) en el puente α- metino . La bilirrubina resultante contiene el sufijo IXα para identificar la composición de su estructura, indicando que su molécula precursora fue la protoporfirina IX escindida en la posición alfa (véase protoporfirina IX para más información sobre el sistema de nomenclatura de Fischer ). Drosophila melanogaster contiene una HMOX única que no es específica para la posición alfa, lo que da lugar a la formación de biliverdina IXα, IXβ, IXδ. ^{[ 5 ]} La oxidación no enzimática del hemo es igualmente inespecífica, lo que da lugar a la apertura del anillo en las posiciones α, β, γ o δ. ^{[ 22 ]}

La biliverdina IXα sufre biotransformación a través de la biliverdina reductasa para formar bilirrubina IXα . ^{[ 2 ]} Las bilinas desempeñan funciones importantes en todos los reinos filogenéticos. ^{[ 40 ] [ 41 ]}

El ion ferroso es una nomenclatura común utilizada en el campo de la HMOX para el hierro(II) , que aparece en PubChem. ^{[ 42 ]} Se cree que el hierro liberado de la HMOX es rápidamente secuestrado por la ferritina . Sin embargo, las especies reactivas de oxígeno generadas a través de las reacciones de Fenton o Haber-Weiss pueden permitir la señalización posterior. ^{[ 43 ] [ 44 ]}