KCNE3

El canal de potasio dependiente de voltaje, miembro 3 de la familia relacionada con Isk (KCNE3), también conocido como péptido 2 relacionado con MinK (MiRP2), es una proteína que en humanos está codificada por el gen KCNE3 . ^{[ 5 ] [ 6 ]}

Los canales de potasio dependientes de voltaje (Kv ₎ representan la clase más compleja de canales iónicos dependientes de voltaje, tanto desde el punto de vista funcional como estructural. Sus diversas funciones incluyen la regulación de la liberación de neurotransmisores , la frecuencia cardíaca, la secreción _de insulina, la excitabilidad neuronal, el transporte de electrolitos epiteliales, la contracción del músculo liso y el volumen celular. KCNE3 codifica una subunidad β o auxiliar de la familia KCNE, compuesta por cinco miembros .

KCNE3 es más conocido por modular la subunidad α de Kv KCNQ1 _, pero también regula hERG, Kv _2.1 , Kv _3.x , Kv _4.x y Kv _12.2 en experimentos de coexpresión heteróloga y/o in vivo.

El coensamblaje con KCNE3 convierte a KCNQ1 de un canal de K+ rectificador retardado dependiente de voltaje a un canal de K+ constitutivamente abierto con una relación corriente/voltaje (I/V) casi lineal. ^{[ 7 ]} Se han detectado canales KCNQ1-KCNE3 en la membrana basolateral de las criptas del intestino delgado del ratón, donde proporcionan una fuerza impulsora para regular la secreción de Cl-. ^{[ 8 ]} Aminoácidos específicos dentro del segmento transmembrana (V72) y el dominio extracelular (D54 y D55) de KCNE3 son importantes para su control de la dependencia de voltaje de KCNQ1. ^{[ 9 ] [ 10 ]} D54 y D55 interactúan electrostáticamente con R237 en el segmento S4 del sensor de voltaje KCNQ1, ayudando a estabilizar S4 en el estado activado, lo que a su vez bloquea el canal abierto a menos que la célula se mantenga en un potencial de membrana fuertemente hiperpolarizante (negativo). La capacidad de los canales KCNQ1-KCNE3 para permanecer abiertos a potenciales de membrana ligeramente negativos permite su actividad en células epiteliales polarizadas y no excitables, como las del intestino.

KCNE3 también interactúa con hERG, y cuando se coexpresa en ovocitos de Xenopus laevis, KCNE3 inhibe la actividad de hERG mediante un mecanismo desconocido. Se desconoce si los complejos hERG-KCNE3 se producen in vivo . ^{[ 7 ]}

KCNE3 interactúa con Kv2.1 in vitro y forma complejos con él en el corazón y el cerebro de la rata. KCNE3 ralentiza la activación y desactivación de Kv2.1. KCNE3 también puede regular los canales de la subfamilia Kv3, que son más conocidos por permitir el disparo ultrarrápido de neuronas debido a la activación y desactivación extremadamente rápidas. KCNE3 ralentiza moderadamente la activación y desactivación de Kv3.1 y Kv3.2, y acelera moderadamente su inactivación de tipo C. ^{[ 11 ] [ 12 ]} Es posible que la regulación de Kv3.1 y Kv3.2 por KCNE3 (y KCNE1 y 2) ayude a aumentar la diversidad funcional dentro de la subfamilia Kv3. ^{[ 13 ]} KCNE3 también regula Kv3.4, aumenta su corriente al aumentar la conductancia unitaria y al desplazar hacia la izquierda la dependencia del voltaje de modo que el canal pueda abrirse a voltajes más negativos. Esto puede permitir que los canales Kv3.4-KCNE3 contribuyan a establecer el potencial de membrana en reposo. ^{[ 14 ]}

KCNE3 inhibe el canal K _{v de inactivación rápida K v} 4.3, que genera la corriente Kv transitoria de salida (Ito) en los miocitos cardíacos humanos. ^{[ 15 ]} De manera similar, recientemente se descubrió que KCNE3 inhibe Kv4.2, y se cree que esta regulación modula la frecuencia de los potenciales de acción y otras propiedades eléctricas de las neuronas auditivas. ^{[ 16 ]}

Se descubrió que los canales Kv12.2 eran inhibidos por las subunidades endógenas KCNE3 (y KCNE1) en ovocitos de Xenopus laevis . Por lo tanto, el silenciamiento de KCNE3 o KCNE1 endógenos mediante siRNA aumenta la corriente macroscópica de Kv12.2 expresado exógenamente. Kv12.2 forma un complejo tripartito con KCNE1 y KCNE3 en ovocitos, y puede hacerlo también en el cerebro de ratón . ^{[ 17 ]} Anteriormente, también se descubrió que KCNE3 y KCNE1 endógenos de ovocitos inhibían la actividad hERG exógena y ralentizaban la activación de Kv2.1 exógeno. ^{[ 18 ] [ 19 ]}

Las proteínas KCNE son proteínas de membrana de tipo I, y cada una se ensambla con uno o más tipos de subunidades α del canal K _{v para modular su cinética de apertura y otros parámetros funcionales. KCNE3 tiene un dominio extracelular predicho más grande y un dominio intracelular predicho más pequeño, en términos de estructura primaria, en comparación con otras proteínas KCNE.} ^{[ 20 ]} Al igual que con otras proteínas KCNE, se cree que el segmento transmembrana de KCNE3 es α-helicoidal, y el dominio extracelular también adopta una estructura parcialmente helicoidal. ^{[ 21 ]} Se cree que KCNE3, al igual que KCNE1 y posiblemente otras proteínas KCNE, hace contacto con el S4 de una subunidad α y el S6 de otra subunidad α dentro del tetrámero de subunidades α de Kv en un complejo. Hasta el momento, ningún estudio ha informado el número de subunidades KCNE3 dentro de un complejo de canal funcional; es probable que sea 2 o 4.

KCNE3 se expresa de forma más prominente en el colon, el intestino delgado y tipos celulares específicos del estómago. ^{[ 22 ]} También es detectable en el riñón y la tráquea, y dependiendo de la especie, también se expresa en niveles más bajos en el cerebro, el corazón y el músculo esquelético. Específicamente, se detectó KCNE3 en el corazón de rata, caballo y humano, ^{[ 12 ] [ 23 ] [ 24 ]} pero no en el corazón de ratón. ^{[ 8 ] [ 25 ]} Algunos han observado la expresión de KCNE3 en el cerebro de rata, el músculo esquelético de rata y humano, y la línea celular de músculo esquelético C2C12 de ratón, otros no la han detectado en estos tejidos en el ratón. ^{[ 8 ] [ 11 ] [ 14 ] [ 26 ]}

La alteración genética del gen Kcne3 en ratones afecta la secreción intestinal de cloruro estimulada por AMP cíclico mediante la alteración de los canales intestinales KCNQ1-KCNE3, que son importantes para la regulación de la corriente de cloruro. KCNE3 también realiza una función similar en el epitelio traqueal del ratón. La deleción de Kcne3 en ratones también predispone a la arritmogénesis ventricular, pero la expresión de KCNE3 no es detectable en el corazón del ratón. Se demostró que el mecanismo de la arritmogénesis ventricular es indirecto y está asociado con un ataque autoinmune de la glándula suprarrenal e hiperaldosteronismo secundario (KCNE3 no es detectable en la glándula suprarrenal). La aldosterona sérica elevada predispone a arritmias desencadenadas en un modelo de lesión por isquemia/reperfusión por ligadura de la arteria coronaria . El bloqueo del receptor de aldosterona con espironolactona eliminó la predisposición a la arritmia ventricular en ratones Kcne3 -/-. La eliminación de Kcne3 también afecta la función auditiva debido a la pérdida de la regulación de los canales Kv4.2 por KCNE3 en las neuronas del ganglio espiral (SGN) del sistema auditivo. Se cree que KCNE3 regula las propiedades de disparo y el potencial de membrana de las SGN a través de su modulación de Kv4.2. ^{[ 16 ]} Si bien un grupo informó no observar anomalías en el músculo esquelético en ratones nulos para Kcne3, ^{[ 27 ]} un estudio más completo mostró claras anomalías en el músculo esquelético como resultado de la eliminación de Kcne3 en la línea germinal, incluyendo un agarre anormal de las extremidades posteriores, una respuesta contráctil alterada a la estimulación repetitiva y una remodelación del transcriptoma. ^{[ 28 ]}

Las mutaciones en el gen humano KCNE3 se han asociado con parálisis periódica hipopotasémica ^{[ 14 ]} y síndrome de Brugada . ^{[ 29 ]}

La asociación con la mutación R83H en KCNE3 es controvertida y otros grupos han detectado la misma mutación en individuos que no presentan síntomas de parálisis periódica. ^{[ 30 ]} La mutación podría ser un polimorfismo benigno, o bien requerir otro "golpe" genético o ambiental antes de volverse patógena, aunque la importancia de KCNE3 en la función del músculo esquelético está respaldada por estudios en ratones transgénicos. ^{[ 28 ]} Los canales Kv formados por Kv3.4 y R83H-KCNE3 tienen una función alterada en comparación con los canales de tipo silvestre, son menos capaces de abrirse a potenciales negativos y son sensibles al bloqueo de protones durante la acidosis. ^{[ 31 ] [ 14 ]}

Se cree que el síndrome de Brugada asociado al gen KCNE3 se origina debido a que la proteína KCNE3 mutante es incapaz de inhibir los canales Kv4.3 en los miocitos ventriculares, como ocurre en individuos sanos. Al parecer, a diferencia de lo que sucede en ratones, la expresión de KCNE3 es detectable en el corazón humano. No se ha informado si las personas con mutaciones en KCNE3 también presentan síntomas relacionados con las glándulas suprarrenales, como el hiperaldosteronismo.

Se ha sugerido que las mutaciones de KCNE3 se asocian con la enfermedad de Ménière en japoneses, una afección que se presenta como tinnitus, vértigo espontáneo y pérdida auditiva periódica, ^{[ 32 ]} sin embargo, esta asociación también es controvertida y no se observó en una población caucásica. ^{[ 33 ]} En un estudio sobre tinnitus que utilizó análisis de resecuenciación profunda, los autores no pudieron probar ni refutar la asociación de la variación de la secuencia de KCNE3 con el tinnitus. ^{[ 34 ]}

• Canal de potasio dependiente de voltaje
• KCNE1
• KCNE2
• KCNQ1

• Entrada de GeneReviews/NIH/NCBI/UW sobre el síndrome de Brugada
• KCNE3+proteína,+humana en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Ubicación del gen humano KCNE3 en el navegador genómico de UCSC .
• Detalles del gen humano KCNE3 en el navegador genómico de UCSC .
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q9Y6H6 (miembro 3 de la subfamilia E del canal dependiente de voltaje de potasio) en el PDBe-KB .

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .