KCNE1

El miembro 1 de la subfamilia E del canal dependiente de voltaje de potasio es una proteína que en humanos está codificada por el gen KCNE1 . ^{[ 3 ] [ 4 ]}

Los canales de potasio dependientes de voltaje (Kv) representan la clase más compleja de canales iónicos dependientes de voltaje, tanto desde el punto de vista funcional como estructural. Sus diversas funciones incluyen la regulación de la liberación de neurotransmisores, la frecuencia cardíaca, la secreción de insulina, la excitabilidad neuronal, el transporte de electrolitos epiteliales, la contracción del músculo liso y el volumen celular. ^{[ 5 ]}

KCNE1 es uno de los cinco miembros de la familia KCNE de subunidades β o accesorias del canal Kv. También se le conoce como minK (subunidad mínima del canal de potasio).

KCNE1 es conocido principalmente por modular la subunidad alfa del canal Kv cardíaco y epitelial, KCNQ1. KCNQ1 y KCNE1 forman un complejo en los cardiomiocitos ventriculares humanos que genera la corriente de K+ de activación lenta, IKs. Junto con la corriente de K+ de activación rápida (IKr), IKs es importante para la repolarización ventricular humana. ^{[ 6 ] [ 7 ]} KCNQ1 también es esencial para la función normal de muchos tejidos epiteliales diferentes, pero en estas células no excitables se cree que está regulado predominantemente por KCNE2 o KCNE3. ^{[ 8 ]}

KCNE1 ralentiza la activación de KCNQ1 entre 5 y 10 veces, aumenta su conductancia unitaria cuatro veces, elimina su inactivación y altera la forma en que KCNQ1 es regulado por otras proteínas, lípidos y moléculas pequeñas. La asociación de KCNE1 con KCNQ1 se descubrió 8 años después de que Takumi y sus colegas informaran del aislamiento de una fracción de ARN del riñón de rata que, al inyectarse en ovocitos de Xenopus , producía una corriente selectiva de potasio, dependiente de voltaje y de activación inusualmente lenta. Takumi et al descubrieron el gen KCNE1 ^{[ 9 ]} y se predijo correctamente que codificaba una proteína de un solo dominio transmembrana con un dominio N-terminal extracelular y un dominio C-terminal citosólico. La capacidad de KCNE1 para generar esta corriente era confusa debido a su estructura primaria y topología simples, en contraste con la topología de dominio transmembrana de otras subunidades α de Kv conocidas, como Shaker de Drosophila , clonada 2 años antes. El misterio se resolvió cuando se clonó KCNQ1 y se descubrió que se coensamblaba con KCNE1, y se demostró que los ovocitos de Xenopus laevis expresan endógenamente KCNQ1, que es regulado positivamente por la expresión exógena de KCNE1 para generar la corriente característica de activación lenta. ^{[ 6 ] [ 7 ]} KCNQ1 también es esencial para la función normal de muchos tejidos epiteliales diferentes, pero en estas células no excitables se cree que está regulado predominantemente por KCNE2 o KCNE3. ^{[ 8 ]}

También se ha informado que KCNE1 regula otras dos subunidades α de la familia KCNQ, KCNQ4 y KCNQ5. KCNE1 aumentó las corrientes máximas de ambas en estudios de expresión en ovocitos y ralentizó la activación de la última. ^{[ 10 ] [ 11 ]}

KCNE1 también regula hERG, que es la subunidad α de Kv que genera IKr ventricular. KCNE1 duplicó la corriente de hERG cuando ambos se expresaron en células de mamíferos, aunque el mecanismo de esto sigue siendo desconocido. ^{[ 12 ]}

Aunque KCNE1 no tuvo efecto cuando se coexpresó con la subunidad α Kv1.1 en células de ovario de hámster chino (CHO), KCNE1 atrapa la subunidad α Kv1.4 de tipo N (de inactivación rápida) en el RE/Golgi cuando se coexpresa con ella. KCNE1 (y KCNE2) también tiene este efecto sobre las otras dos subunidades α Kv de tipo N canónicas, Kv3.3 y Kv3.4. Esto parece ser un mecanismo para asegurar que los canales de tipo N homoméricos no lleguen a la superficie celular, ya que este modo de supresión por KCNE1 o KCNE2 se alivia mediante la coexpresión de subunidades α rectificadoras retardadas (de inactivación lenta) de la misma subfamilia. Por lo tanto, Kv1.1 rescató a Kv1.4, Kv3.1 rescató a Kv3.4; En cada uno de estos casos, los canales resultantes en la membrana eran heterómeros (por ejemplo, Kv3.1-Kv3.4) y mostraron una cinética de inactivación intermedia a la de cualquiera de las subunidades α por separado. ^{[ 13 ] [ 14 ]}

KCNE1 también regula la cinética de activación de Kv2.1, Kv3.1 y Kv3.2, en cada caso ralentizando su activación y desactivación, y acelerando la inactivación de los dos últimos., ^{[ 15 ] [ 16 ]} No se observaron efectos sobre la coexpresión de KCNE1 y Kv4.2 en ovocitos, ^{[ 17 ]} pero se encontró que KCNE1 ralentizaba la activación y aumentaba la corriente macroscópica de Kv4.3 en células HEK. ^{[ 18 ]} Por el contrario, los canales formados por Kv4.3 y la subunidad accesoria citosólica KChIP2 exhibieron una activación más rápida y una inactivación alterada cuando se coexpresaron con KCNE1 en células CHO. ^{[ 19 ]} Finalmente, KCNE1 inhibió Kv12.2 en ovocitos de Xenopus . ^{[ 20 ]}

La gran mayoría de los estudios sobre la base estructural de la modulación de los canales Kv por KCNE1 se centran en su interacción con KCNQ1 (anteriormente llamado KvLQT1 ). Los residuos en el dominio transmembrana de KCNE1 se encuentran cerca del filtro de selectividad de KCNQ1 dentro de los complejos de canales heteroméricos KCNQ1-KCNE1., ^{[ 21 ] [ 22 ]} El dominio C-terminal de KCNE1, específicamente desde los aminoácidos 73 a 79, es necesario para la estimulación de la corriente rectificadora de potasio retardada lenta por SGK1 . ^{[ 23 ]} La interacción de KCNE1 con una hélice alfa en el dominio S6 KvLQT1 contribuye a la mayor afinidad que este canal tiene por la benzodiazepina L7 y el cromanol 293B al reposicionar los residuos de aminoácidos para permitir esto. KCNE1 desestabiliza el enlace de la hélice alfa S4-S5 en la proteína del canal KCNQ1, además de desestabilizar la hélice alfa S6, lo que conduce a una activación más lenta de este canal cuando se asocia con KCNE1. ^{[ 24 ]} Se han discutido estequiometrías variables, pero probablemente haya 2 subunidades de KCNE1 y 4 subunidades de KCNQ1 en un complejo IKs de la membrana plasmática. ^{[ 25 ]}

El segmento transmembrana de KCNE1 es α-helicoidal cuando se encuentra en un entorno de membrana. ^{[ 26 ] [ 27 ]} Se ha sugerido que el segmento transmembrana de KCNE1 interactúa con el dominio del poro de KCNQ1 (S5/S6) y con el dominio S4 del canal KCNQ1 (KvLQT1). ^{[ 21 ]} KCNE1 puede unirse a la parte externa del dominio del poro de KCNQ1 y deslizarse desde esta posición hacia la "hendidura de activación", lo que conduce a mayores amplitudes de corriente. ^{[ 23 ]}

KCNE1 ralentiza la activación de KCNQ1 varias veces, y existen debates en curso sobre los mecanismos precisos que subyacen a esto. En un estudio en el que se monitorizó el movimiento del sensor de voltaje KCNQ1 mediante fluorimetría dirigida al sitio y también midiendo el desplazamiento de carga asociado con el movimiento de cargas dentro del segmento S4 del sensor de voltaje (corriente de compuerta), se encontró que KCNE1 ralentizaba el movimiento de S4 tanto que la corriente de compuerta ya no era medible. Las mediciones de fluorimetría indicaron que el movimiento del canal S4 de KCNQ1-KCNE1 era 30 veces más lento que el del canal Shaker Kv de Drosophila, bien estudiado . ^{[ 28 ]} Nakajo y Kubo encontraron que KCNE1 ralentizaba el movimiento de S4 de KCNQ1 tras la despolarización de la membrana, o alteraba el equilibrio de S4 a un potencial de membrana dado. ^{[ 29 ]} El laboratorio de Kass dedujo que, si bien los canales homoméricos KCNQ1 pueden abrirse tras el movimiento de un único segmento S4, los canales KCNQ1-KCNE1 solo pueden abrirse después de que se hayan activado los cuatro segmentos S4. ^{[ 30 ]} Se cree que el dominio C-terminal intracelular de KCNE1 se sitúa en el conector S4-S5 de KCNQ1, un segmento de KCNQ1 crucial para comunicar el estado de S4 al poro y, por lo tanto, controlar la activación. ^{[ 31 ]}

KCNE1 se expresa en el corazón humano (aurículas y ventrículos), mientras que en el corazón de ratón adulto su expresión parece limitarse a las aurículas y/o al sistema de conducción. ^{[ 32 ]} KCNE1 también se expresa en el oído interno humano y murino ^{[ 33 ]} y en los riñones. ^{[ 34 ]} Se ha detectado KCNE1 en el cerebro de ratón ^{[ 35 ]} pero este hallazgo es objeto de debate.

Las mutaciones hereditarias o esporádicas del gen KCNE pueden causar el síndrome de Romano-Ward ( heterocigotos ) y el síndrome de Jervell-Lange-Nielsen ( homocigotos ). Ambos síndromes se caracterizan por el síndrome de QT largo, un retraso en la repolarización ventricular. Además, el síndrome de Jervell y el de Lange-Nielsen también implican sordera neurosensorial bilateral. La mutación D76N en la proteína KCNE1 puede provocar el síndrome de QT largo debido a cambios estructurales en el complejo KvLQT1/KCNE1, y se recomienda a las personas con estas mutaciones que eviten los desencadenantes de arritmias cardíacas y de intervalos QT prolongados , como el estrés o el ejercicio extenuante. ^{[ 23 ]}

Mientras que las mutaciones con pérdida de función en KCNE1 causan el síndrome de QT largo, las mutaciones con ganancia de función en KCNE1 se asocian con fibrilación auricular de inicio temprano. ^{[ 36 ]} Un polimorfismo común de KCNE1, S38G, se asocia con una predisposición alterada a la fibrilación auricular aislada ^{[ 37 ]} y a la fibrilación auricular posoperatoria. ^{[ 38 ]} La expresión auricular de KCNE1 se reguló a la baja en un modelo porcino de fibrilación auricular posoperatoria tras lobectomía pulmonar. ^{[ 39 ]}

Recientemente, un análisis de 32 variantes de KCNE1 muestra que las variantes de KCNE1 con pérdida de función putativas/confirmadas predisponen a la prolongación del QT; sin embargo, la baja penetrancia del ECG observada sugiere que no se manifiestan clínicamente en la mayoría de los individuos, lo que concuerda con el fenotipo leve observado en pacientes con JLNS2. ^{[ 40 ]}

• Síndrome de Jervell y Lange-Nielsen
• Canal de potasio dependiente de voltaje
• KCNE2
• KCNE3
• KCNQ1

• Entrada de GeneReviews/NIH/NCBI/UW sobre el síndrome de Romano-Ward
• KCNE1+proteína,+humana en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.