KDM1A

La histona desmetilasa 1A específica de lisina (LSD1), también conocida como lisina (K)-desmetilasa 1A específica (KDM1A), es una proteína codificada en humanos por el gen KDM1A . ^{[ 5 ]} La LSD1 es una monoaminooxidasa dependiente de flavina que puede desmetilar lisinas mono- y dimetiladas , específicamente la histona 3, lisina 4 (H3K4). Otros sustratos de lisina metilada descritos, como la histona H3K9 y TP53, no han sido validados bioquímicamente. ^{[ 6 ]} Esta enzima desempeña un papel fundamental en el crecimiento de los ovocitos, la embriogénesis , la hematopoyesis y la diferenciación tisular específica . ^{[ 7 ]} La LSD1 fue la primera histona desmetilasa descubierta hace más de 30 años. ^{[ 8 ]}

Este gen codifica una proteína nuclear que contiene un dominio SWIRM, un motivo de unión a FAD y un dominio de aminooxidasa . Esta proteína forma parte de varios complejos, entre los que se incluyen la histona deacetilasa y la ADN metiltransferasa 1, todos ellos asociados a la represión de la transcripción génica. Actualmente se sabe que el complejo LSD1 media un cambio coordinado en la modificación de histonas mediante estas diversas actividades enzimáticas, las cuales, a su vez, son reconocidas por los "lectores" de histonas. La metilación de la histona H3 en K4 puede afectar tanto a la transcripción como a la replicación del ADN.

La LSD1 (lisina-específica desmetilasa 1), mediante una reacción oxidativa dependiente de FAD, elimina específicamente la histona H3K4me2 para convertirla en H3K4me1 o H3K4me0, pero no en H3K4me3.

El primer paso de la reacción catalítica de LSD1 es la abstracción de hidruro del metilo de la cadena lateral N-metilo de H3K4 por FAD en estado oxidado, lo que genera un ion metileniminio estabilizado. Este se hidroliza luego por una molécula de agua para dar una hidroxilamina terminal vecinal inestable que se descompone rápidamente para producir la molécula de lisina H3K4 desmetilada y formaldehído . El FAD en estado reducido reacciona con oxígeno molecular formando un aducto monohidroperóxido covalente que luego se hidroliza por agua para producir peróxido de hidrógeno regenerando el estado oxidado (de reposo) más estable del FAD. Se cree que una lisina altamente conservada (Lys661 en LSD1) en el sitio activo de las amina oxidasas dependientes de FAD ayuda en esta reacción. La estequiometría global de la reacción implica, por lo tanto, la conversión de un grupo N-metilo por acción del agua y el oxígeno para dar moléculas de formaldehído, peróxido de hidrógeno y el extremo NH del producto.

La LSD1 no puede desmetilar la H3K4 trimetil (N-trimetil-lisina) porque la especie iminio inicial no se puede formar debido a la falta de un par de electrones solitarios disponibles en el centro N, esencial para la formación del sistema pi estabilizador requerido.

Dado este mecanismo, es improbable que la variante mutante LSD1 con la sustitución Lys661Ala afecte negativamente la interacción de LSD1 con diversos sustratos, sino que más bien provoque un reciclaje de flavina menos eficiente, que presumiblemente se produce a merced de cualquier molécula de agua sustituta unida de forma no específica alrededor de esa cara del sitio de unión de FAD. Por lo tanto, una mutación que afecta a K661 conserva cierta actividad desmetilasa.

Incluso las estructuras de LSD1 con una resolución de 5 Å muestran claramente el amplio alcance de las interacciones proteína-proteína que se extienden por las regiones Tower y SWIRM de LSD1.

Un método para examinar la función de la proteína LSD1 consiste en reducir la cantidad de ARNm de KDM1A mediante un ARN de silenciamiento específico, denominado silenciamiento por ARNi. ^{[ 9 ]} Mediante este método, la pérdida de función muestra una dependencia de las células madre y progenitoras hematopoyéticas de LSD1 para su autorrenovación y maduración a células sanguíneas completamente diferenciadas. La interacción de LSD1 con el factor de transcripción GFI1B es particularmente importante para regular el equilibrio en las células madre entre la replicación y la autorrenovación, así como la maduración de los progenitores megacariocíticos-eritroides a megacariocitos.

Un método complementario al de "eliminación" es la inhibición farmacológica de LSD1; muchos de estos inhibidores, como el bomedemstat, no anulan la función estructural de LSD1, sino que inhiben tanto la actividad enzimática como la capacidad del complejo LSD1 para unirse a factores de transcripción de la familia SNAIL, específicamente GFI1 y GFI1B. Por lo tanto, estos inhibidores farmacológicos tienen su mayor utilidad clínica en el tratamiento de enfermedades hematológicas en las que la interrupción de la interacción LSD1-GFI1B o LSD1-GFI1 constituye la base terapéutica. De hecho, la pérdida de la actividad enzimática de LSD1 tiene escaso efecto sobre la hematopoyesis, a diferencia de los efectos de interferir con su unión a GFI1/1B.

LSD1 tiene muchos socios de unión proteica diferentes de manera específica para cada tipo celular y etapa del desarrollo. Tanto su actividad enzimática como su función como andamio son importantes según el contexto celular. De hecho, en la leucemia mieloide aguda (LMA), se demostró de forma concluyente que la interacción de LSD1 y GFI1B es necesaria para la proliferación de las células iniciadoras leucémicas, mientras que la actividad desmetilasa de LSD1 no fue esencial para este fenotipo. ^{[ 10 ]}

LSD1 puede ser una subunidad del complejo NuRD y, como tal, participa en los programas de expresión génica asociados con la metástasis en el cáncer de mama. ^{[ 11 ]} También hay evidencia de que la interacción de LSD1 con GSK3β nuclear facilita la progresión de ciertos cánceres. Se encontró que los altos niveles de GSK3β nuclear promueven la unión de LSD1 a la desubiquitinasa USP22, lo que impide la degradación de LSD1, permitiendo que LSD1 se acumule en altos niveles. La acumulación de LSD1 se ha correlacionado con la progresión tumoral en ciertos cánceres, incluidos el glioblastoma , la leucemia y el osteosarcoma. ^{[ 12 ]}

LSD1 parece desempeñar un papel importante en la "reprogramación" epigenética que ocurre cuando el espermatozoide y el óvulo se unen para formar el cigoto. ^{[ 13 ] [ 14 ]} La deleción de KDM1A afecta el crecimiento y la diferenciación de las células madre embrionarias . ^{[ 15 ]} La deleción del ortólogo de ratón, Kdm1a , tiene un fenotipo letal embrionario; los embriones no progresan más allá del día 7.5 de gestación. ^{[ 16 ] [ 17 ]}

Como se mencionó anteriormente, en varios cánceres, los niveles más altos de expresión de LSD1 se correlacionan con peores resultados, lo que sugiere que la inhibición de LSD1 podría ser parte de un régimen antineoplásico. ^{[ 18 ] [ 19 ]} Se ha encontrado que KDM1A se sobreexpresa en cánceres de vejiga, pulmón y colorrectal. ^{[ 20 ]} Los inhibidores de LSD1 se están probando clínicamente para el tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas de enfermedad extensa, el cáncer de próstata resistente a la castración y la leucemia mieloide aguda. ^{[ 21 ] [ 22 ]} Los inhibidores catalíticos de LSD1, como bomedemstat , iadademstat , fenelzina , pulrodemstat , seclidemstat y tranilcipromina, están en desarrollo clínico para el tratamiento de neoplasias hematológicas, incluida la leucemia mieloide aguda y, para bomedemstat, las neoplasias mieloproliferativas. ^{[ 21 ]} Dado que LSD1 es fundamental para la maduración de los megacariocitos, las células de la médula ósea que producen plaquetas, LSD1 es muy adecuado como objetivo para el tratamiento de la trombocitemia esencial, una indicación que actualmente está en desarrollo para bomedemstat por Imago BioSciences. Inc.

Se han reportado mutaciones de novo en KDM1A en tres pacientes con retrasos en el desarrollo, lo que complementa los informes que indican que las mutaciones con pérdida de función en SETD1A , una metiltransferasa de histona H3K4, contribuyen al riesgo de esquizofrenia. ^{[ 23 ] [ 24 ]} Todas las mutaciones documentadas son sustituciones de sentido erróneo. ^{[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]} LSD1 rara vez se encuentra mutado en el cáncer.

• Metilación de histonas
• UM171

• lisina+específica+desmetilasa+1,+humana en los Encabezamientos de Materia Médica (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : O60341 (histona desmetilasa 1A específica de lisina) en el PDBe-KB .

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .