UM171

UM171 es una molécula pequeña que se desarrolló inicialmente para facilitar la expansión ex vivo de células madre y progenitoras hematopoyéticas (HSPC), pero que ahora también se está evaluando por su posible actividad anticancerígena.

UM171 se identificó por primera vez en 2014 durante una campaña de cribado químico destinada a encontrar compuestos que promovieran la expansión ex vivo de las HSPC. ^{[ 1 ]} Se demostró que aumentaba notablemente el número de células madre trasplantables derivadas de la sangre del cordón umbilical, lo que condujo a una rápida realización de pruebas preclínicas y clínicas en el contexto del trasplante de células madre hematopoyéticas . ^{[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]}

Más recientemente, se ha investigado el potencial de UM171 en la terapia contra el cáncer . Dado que la supresión de la actividad de LSD1 ha surgido como una estrategia prometedora en oncología, UM171, que promueve la degradación proteasómica dependiente de ubiquitina del complejo LSD1–CoREST, ha mostrado efectos anticancerígenos en estudios preclínicos. ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]}

Estudios mecanísticos han demostrado que UM171 se dirige a HDAC1 y HDAC2 dentro del complejo LSD1 / CoREST para su degradación . Actuando como un pegamento molecular , UM171 promueve la interacción de la ligasa E3 CUL3 - KBTBD4 con HDAC1/2, lo que conduce a su ubiquitinación y degradación selectiva. Esto, a su vez, desestabiliza los correpresores que contienen HDAC1/2, como CoREST y MIER1 . Aunque LSD1 y CoREST también se degradan, estos efectos ocurren de forma secundaria y más lentamente en comparación con el agotamiento directo de HDAC1/2. ^{[ 14 ]}