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KIF1A

La proteína similar a la kinesina KIF1A , también conocida como transportador axonal de vesículas sinápticas o motor basado en microtúbulos KIF1A , es una proteína que en humano...

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La proteína similar a la kinesina KIF1A , también conocida como transportador axonal de vesículas sinápticas o motor basado en microtúbulos KIF1A , es una proteína que en humanos está codificada por el gen KIF1A . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

KIF1A es un miembro específico de las neuronas de la familia de la kinesina-3 y es una proteína motora dirigida hacia el extremo positivo de los microtúbulos , involucrada en el transporte anterógrado a larga distancia de vesículas y orgánulos. Al igual que otras proteínas kinesinas , KIF1A aprovecha la energía química liberada por la hidrólisis del trifosfato de adenosina (ATP) para generar fuerza mecánica, lo que le permite desplazarse a lo largo de los filamentos de los microtúbulos para transportar carga desde el cuerpo celular de la neurona hasta su periferia. Con un papel importante en el cerebro, la función de KIF1A es esencial para procesos fisiológicos como la supervivencia neuronal y las funciones cerebrales superiores. [ 8 ]

Historia

KIF1A fue descubierto originalmente en C. elegans como UNC-104 en 1991 como un posible parálogo de kinesina novedoso que actúa como motor en el sistema nervioso. [ 9 ] En 1995, se identificó por primera vez a la KIF1A humana como una proteína motora globular monomérica que, en ese momento, demostró tener la actividad motora anterógrada más rápida. También se descubrió que KIF1A se expresa abundantemente en neuronas, lo que sugiere su función en los axones como motor de transporte axonal. [ 10 ] Para dilucidar aún más la función de KIF1A, se realizaron estudios in vivo en ratones. Los ratones knock-out de KIF1A mostraron deficiencia en el transporte de vesículas sinápticas y muerte prematura poco después del nacimiento, lo que sugiere el papel crítico de KIF1A en la viabilidad de las neuronas y el transporte de precursores de vesículas sinápticas. [ 11 ]

En 1999, un nuevo modelo sobre la motilidad de KIF1A, contrario al modelo de "caminata" dimérico de dos cabezas ampliamente aceptado, mostró que KIF1A puede moverse procesivamente sobre microtúbulos como un monómero en experimentos de molécula única. [ 12 ] A medida que continuaba el debate sobre si KIF1A funcionaba como un monómero o un dímero, una investigación posterior en el campo de la crio-EM resolvió la estructura de KIF1A e identificó el bucle K, una inserción de 12 aminoácidos en la región L12 que se indicó que aumenta la afinidad de KIF1A por los microtúbulos. [ 13 ] En otros esfuerzos por descubrir la función de estructuras importantes de KIF1A, se informó que la unión del dominio de homología de pleckstrina (PH) de KIF1A a lípidos (PtdIns(4,5)P2) es necesaria y suficiente para la unión y el transporte de vesículas. Investigaciones adicionales sobre cómo el subdominio lipídico PtdIns(4,5)P2 facilita el transporte vesicular de KIF1A llevaron a la idea de que este subdominio de membrana podría causar que los monómeros de KIF1A se agrupen o dimericen, lo que activaría la actividad motora. [ 14 ] Continuando con el debate sobre si KIF1A es monomérico o dímero, la proposición de que KIF1A funciona como un motor monomérico fue cuestionada con un mecanismo similar al encontrado en la kinesina convencional. Se sugirió entonces que KIF1A puede dimerizarse para operar como un motor de dos cabezas y que la motilidad puede ser regulada por la dimerización del motor, lo que llevó a la conclusión de que KIF1A es monomérico en estado inactivo y dimérico en estado activo. [ 15 ] En cuanto al estado actual del debate, investigaciones más recientes han demostrado que KIF1A es dimérico tanto en estado activo como inactivo y que la actividad motora está regulada por autoinhibición. [ 16 ]

Función

KIF1A pertenece a la subfamilia de la kinesina-3 y se caracteriza por su muy alta tasa de unión a microtúbulos y su capacidad para desplazarse más lejos y más rápido a lo largo de los microtúbulos en comparación con otros grupos de la familia de la kinesina. [ 17 ] Con longitudes de recorrido del orden de 10  µm, casi 10 veces más largas que las del motor kinesina-1 bien caracterizado, KIF1A transporta un conjunto diverso de carga que debe entregarse de manera espaciotemporal precisa para asegurar la función y viabilidad neuronal adecuadas. [ 17 ] Dado que KIF1A se expresa predominantemente en neuronas del cerebro, con niveles bajos observados en tejidos del corazón, testículos, páncreas, glándulas suprarrenales y glándulas pituitarias, desempeña un papel crítico en el transporte axonal (cuerpo celular al terminal del axón) y dendrítico (cuerpo celular a dendritas) de carga. [ 18 ] [ 19 ]

La función principal de KIF1A es el transporte a larga distancia de carga membranosa, como precursores de vesículas sinápticas (SVP) y vesículas de núcleo denso (DCV), que son esenciales para el mantenimiento y la viabilidad de las neuronas. [ 9 ] [ 20 ] KIF1A es uno de los muchos motores que ayudan a ejecutar el transporte de orgánulos dentro de la célula a través del transporte de carga anterógrado axonal y se ha demostrado que transporta carga que contiene proteínas SV, como sinaptofisina, sinaptotagmina y Rab3A, que son esenciales para la biogénesis de SV y la fusión de membrana. [ 9 ] Otra función principal de KIF1A es el transporte axonal de DCV a sus sitios subcelulares apropiados, que se sintetizan en el cuerpo celular y luego son transportados por KIF1A a los sitios de liberación pre y postsináptica. Las DCV son importantes para el transporte, procesamiento y secreción de neuropéptidos que intervienen en diversos procesos biológicos, como el desarrollo neuronal, la supervivencia, el aprendizaje y la memoria, lo que hace que el papel de KIF1A en relación con las DCV sea absolutamente esencial para la función neuronal normal. [ 20 ] Además, KIF1A es importante para la función y supervivencia de las neuronas sensoriales al transportar el receptor de neurotrofina TrkA, implicado de forma crucial en la vía de señalización NGF/TrkA/Ras/PI3K, que participa en la percepción del dolor. [ 21 ]

Estructura

En H. sapiens, KIF1A es una proteína motora compuesta por 1791 aminoácidos. Al igual que otras quinesinas, la estructura de KIF1A consta de un cuello, una cola y un dominio motor. En el extremo N se encuentra un dominio motor, seguido por la hélice del cuello (NC). A continuación, se encuentran una serie de hélices enrolladas (CC) y un dominio asociado a la horquilla (FHA), en el siguiente orden: CC1, dominio FHA, CC2 y CC3. El extremo C termina en un dominio de homología de pleckstrina (PH) que se asocia con la carga. KIF1A se caracteriza por su bucle K, la organización de su región del cuello y el dominio FHA ubicado en la cola. [ 16 ]

dominio motor

El dominio motor, compuesto por un núcleo catalítico globular y un conector de cuello, se encuentra en el extremo N-terminal de la molécula y combina la unión a microtúbulos y la actividad ATPasa para impulsarse a lo largo de los extremos positivos de los microtúbulos. [ 22 ] [ 23 ] El núcleo catalítico contiene el centro de reacción de la ATPasa y la superficie de unión a microtúbulos, mientras que el conector de cuello funciona para conectar el núcleo catalítico con el resto de la molécula. [ 23 ] Dentro del dominio motor se encuentra una capa de láminas β anidada entre dos capas de hélices α. En la mitad N-terminal del núcleo catalítico se encuentra el centro catalítico de hidrólisis de ATP y el bucle de unión de fosfato (bucle P) que forma un bolsillo de unión de nucleótidos en la parte superior del núcleo catalítico. [ 23 ] Ubicados en el extremo C-terminal del núcleo catalítico se encuentran cinco elementos estructurales (bucle L11, hélice α4, bucle L12, hélice α5, bucle L13) que conforman la región denominada interruptor II, responsable de la formación de la superficie de unión al microtúbulo. [ 23 ] Las funciones combinadas del interruptor II y el conector del cuello funcionan conjuntamente para producir trabajo mecánico. El interruptor I, el enlace entre el bucle P y el interruptor II, cataliza la hidrólisis del ATP y cambia de conformación según el estado del nucleótido en el bolsillo de unión. [ 23 ] Los reordenamientos de puentes salinos entre el interruptor I y el interruptor II acompañan a estos cambios conformacionales, lo que conduce a un reposicionamiento y cambios conformacionales a mayor escala en el interruptor II. [ 23 ] En general, el interruptor I conecta el estado químico del centro de reacción con la superficie de unión al microtúbulo del interruptor II. [ 23 ]

KIF1A utiliza el ciclo de hidrólisis de ATP, acoplado a los cambios conformacionales dentro de los dominios motor y del cuello, para convertir la energía química en trabajo mecánico, permitiendo así el movimiento direccional hacia adelante del motor. Como resultado del recambio de ATP a lo largo del ciclo, las afinidades de unión a los microtúbulos de los dominios motor cambian, lo que permite el movimiento de marcha "mano sobre mano" que se observa conservado en la mayoría de las motilesina. [ 22 ]

Dominios de la cola y el cuello

Dentro de la región de la cola hay varias hélices enrolladas cortas y una serie de dominios de interacción proteína-lípido que ayudan con la unión de la carga y los reguladores. Estas hélices enrolladas funcionan para mediar y, a veces, interferir con la dimerización del motor. [ 22 ] Con respecto a la organización de la región del cuello, consta de una hélice y una lámina β. Se ha demostrado que la hélice del cuello, una región α-helicoidal, ayuda a dimerizar los dominios del motor y puede dimerizarse eficazmente por sí misma. [ 22 ] [ 24 ] El conector del cuello se utiliza para conectar el dominio del motor a la carga y a las cabezas asociadas de la kinesina. [ 23 ] Estos elementos trabajan juntos, ya que la hélice del cuello acopla los cambios conformacionales del dominio del motor regulados por la hidrólisis de ATP al conector del cuello, que impulsa el mecanismo de desplazamiento mano sobre mano de KIF1A. [ 24 ]

Bucle K

KIF1A también posee un segmento de 12 residuos de lisina conocido como el bucle K ubicado en el bucle 12 del dominio motor que es responsable de gran parte del comportamiento característico de KIF1A, particularmente su motilidad y regulación. [ 22 ] Se ha demostrado que la interacción entre la superficie rica en lisina con carga positiva y la cola C-terminal rica en glutamato (gancho E) con carga negativa de la β-tubulina aumenta la afinidad de KIF1A por los microtúbulos. [ 12 ] [ 22 ] Aunque hay un aumento en la afinidad por los microtúbulos, el aumento en la procesividad de KIF1A no se atribuye directamente al bucle K. Más bien, el aumento en la tasa de unión a los microtúbulos debido al bucle K permite que múltiples sitios de KIF1A (residuos en los bucles L2, L7, L8, L11, L12 y hélices α4 y α6) interactúen con la superficie del microtúbulo. [ 22 ] Estas interacciones aumentan la afinidad, lo que a su vez aumenta la procesividad del KIF1A dimérico. El bucle K también es necesario para que varias proteínas asociadas a microtúbulos (MAP), como la septina-9 y la MAP9, ejerzan sus efectos sobre el KIF1A. [ 19 ] [ 25 ] Además, el bucle K facilita la interacción del KIF1A entre la región rica en lisina con carga positiva y las colas C-terminales poliglutamiladas con carga negativa de la tubulina neuronal. [ 19 ]

Dominio PH y FHA

El dominio de homología de pleckstrina (PH) de KIF1A, ubicado en la región de la cola, funciona para unirse a vesículas de carga a través de interacciones con fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PtdIns(4,5)P2). [ 22 ] El dominio asociado a forkhead (FHA), un pequeño módulo proteico ubicado entre las hélices enrolladas en el dominio de la cola, desempeña un papel estructural y funciona para mediar interacciones específicas de carga a través de interacciones proteína-proteína y reconocimiento de epítopos de fosfotreonina. [ 22 ]

Regulación

KIF1A posee numerosos mecanismos para regular su activación, desactivación, conservación de energía y control específico de la actividad motora direccional. Estos mecanismos incluyen la autoinhibición, la unión a la carga, las GTPasas Rab y las interacciones proteicas.

Autoinhibición

KIF1A existe en dos formas: un estado activo extendido y un estado inactivo plegado. Adopta una forma compacta con una cola plegada en su estado inactivo para evitar el hacinamiento en los microtúbulos y el desperdicio innecesario de energía, que luego puede extenderse en su estado activo. [ 22 ] Aunque los detalles subyacentes a las causas y la regulación de la autoinhibición de KIF1A requieren más investigación, existen dos modelos actuales que explican este proceso. El modelo de interruptor monómero-dímero establece que las interacciones intramoleculares entre las regiones del cuello y la cola mantienen a los motores de kinesina-3 en un estado monomérico inactivo. [ 22 ] Cuando se activan, los motores se dimerizan a partir de interacciones entre las regiones de la cola y la espiral del cuello. Alternativamente, en el modelo de bloqueo de la cola, los motores actúan como dímeros estables y se inactivan cuando la región de la cola interactúa con los dominios del motor o del cuello. Se ha sugerido que el estado autoinhibido de KIF1A involucra a CC2 y al dominio FHA, donde CC2 se pliega para interactuar con el dominio FHA y causa una interrupción en la actividad del motor. [ 22 ] Este estado de autoinhibición se revierte mediante la unión de la carga, la fosforilación u otros mecanismos reguladores. [ 16 ] Dado que estudios recientes han demostrado que KIF1A es dimérico tanto en estado activo como inactivo, el modelo de bloqueo de la cola se acepta más fácilmente para explicar el proceso de autoinhibición. Con estos modelos propuestos, se comprende mejor el mecanismo de autoinhibición; sin embargo, se necesitan más investigaciones para confirmar y descubrir los detalles de este proceso en KIF1A.

unión de carga

La KIF1A autoinhibida o inactiva puede activarse mediante la unión de la carga directamente al motor. A menudo, se utilizan proteínas adaptadoras de carga para mediar la activación del motor y el reclutamiento de la carga. [ 22 ] En UNC-104, el homólogo de KIF1A en C. elegans, la unión de proteínas adaptadoras como UNC-16 (JIP3), DNC-1 (DCTN-1/Glued) y SYD-2 (Liprin-α) a UNC-104 conduce a la translocación del motor a diferentes regiones subcelulares en las células neuronales. [ 22 ] Estas observaciones sugieren que los adaptadores pueden reclutar UNC-104/KIF1A a su carga y dirigir el transporte. [ 22 ] Además, estudios han demostrado que LIN-2 (CASK) y SYD-2 regulan positivamente a UNC-104 aumentando su velocidad. LIN-2 también aumenta la longitud de los recorridos y se sugiere que es un activador de UNC-104. [ 22 ]

GTPasas Rab

Se sabe que las GTPasas Rab median la localización de vesículas a partir de la regulación de GEF y GAP que alteran su estado nucleotídico (GTP o GDP). [ 22 ] Se sabe que KIF1A transporta vesículas recubiertas de Rab3 en el axón. Rab3 funciona como una proteína de vesícula sináptica que controla la exocitosis de vesículas sinápticas. [ 22 ] Los estudios han demostrado que un GEF para Rab3, DENN/MAD, se une a Rab3 y al dominio de la cola de KIF1A para mediar el transporte del motor al terminal axónico. [ 22 ]

Otras interacciones proteicas

Las proteínas asociadas a microtúbulos (MAPs) median la cinética de ensamblaje y desensamblaje de los microtúbulos y regulan las interacciones de los motores con los microtúbulos. [ 22 ] Se sabe que varias MAPs regulan KIF1A. Tanto tau como MAP2, y MAP7 actúan como un inhibidor general de KIF1A, impidiendo que acceda a la red de microtúbulos. [ 25 ] Tres MAPs que se localizan dentro de las dendritas, la doblecortina (DCX), la quinasa similar a la doblecortina-1 (DCLK1) y MAP9, regulan la actividad de las proteínas motoras de manera más amplia al controlar diferencialmente el acceso a los filamentos de microtúbulos. Específicamente, DCX, DCLK1 y MAP9 permiten el acceso de KIF1A al microtúbulo, proporcionando así un "código MAP" de regulación de la kinesina en las neuronas. [ 25 ] Se ha demostrado que DCLK1 media el transporte de DCV por parte de KIF1A que se une a los microtúbulos en las dendritas. [ 22 ] Se sabe que MAP9 facilita la translocación de KIF1A. [ 25 ] Además, se ha demostrado que una septina asociada a microtúbulos (SEPT9), que se localiza específicamente en las dendritas, mejora aún más la motilidad de la kinesina-3 hacia las dendritas neuronales mediante el reconocimiento del bucle K. [ 19 ]

Modificaciones postraduccionales de la tubulina

Otra forma de regulación de KIF1A se lleva a cabo mediante modificaciones postraduccionales (PTM) de la tubulina, que generalmente ocurren en las colas C-terminales de los microtúbulos. [ 26 ] Estas "señales de tráfico" moleculares incluyen la poliglutamilación de la cola C-terminal y ayudan a dirigir la entrega de carga del motor KIF1A a través de interacciones entre el bucle K de KIF1A y las colas C-terminales de los microtúbulos. Los estudios han demostrado que la poliglutamilación de la cola C-terminal de la tubulina regula KIF1A al reducir las pausas de KIF1A, así como la longitud de sus recorridos, lo que sugiere un mecanismo que media el comportamiento y la motilidad de KIF1A. [ 26 ] Además, se ha informado que la poliglutamilación de la α-tubulina funciona como una señal de tráfico molecular para el transporte de carga de KIF1A al dirigir el motor a su destino correcto, mediando así la transmisión sináptica continua. [ 27 ]

Patología

El transporte axonal anterógrado mediado por KIF1A es de vital importancia para el desarrollo y el mantenimiento del sistema nervioso. Dado que KIF1A transporta precursores de vesículas sinápticas (SVP) y vesículas de núcleo denso (DCV) a lo largo de las neuronas, los defectos en esta proteína motora pueden provocar una entrega inadecuada de la carga y el deterioro de las células neuronales, lo que puede derivar en patologías. Estudios realizados con UNC-104 han demostrado que los mutantes UNC-104 con pérdida de función no podían transportar correctamente los SVP a las sinapsis, lo que resultaba en una acumulación anormal de SV en los cuerpos celulares y las dendritas. [ 28 ] Otros estudios mostraron que los bajos niveles de SVP en ratones con transporte mediado por KIF1A alterado eran perjudiciales para el desarrollo y la supervivencia. Los ratones con inactivación homocigótica de KIF1A mostraron graves trastornos motores y sensoriales; la mayoría murió dentro de las 24 horas posteriores al nacimiento y todos murieron dentro de las 72 horas. [ 11 ] Los ratones homocigotos también mostraron niveles reducidos de SVP y neurodegeneración y muerte significativas. [ 11 ] Las DCV también son necesarias para la función neuronal adecuada, ya que contienen proteínas como BDNF que son esenciales para la supervivencia. [ 20 ] BDNF está íntimamente conectado con KIF1A y puede proporcionar una explicación para la presentación clínica del fenotipo de silenciamiento de KIF1A. [ 29 ] La pérdida del transporte de BDNF mediado por KIF1A resulta en una disminución de la sinaptogénesis y la mejora del aprendizaje, mientras que una regulación positiva de KIF1A conduce a la formación de botones presinápticos. [ 30 ]

En 2011, se encontraron los primeros alelos de KIF1A asociados a enfermedades relacionados con la paraplejía espástica hereditaria (PEH), un trastorno caracterizado por marcha anormal y espasticidad de las extremidades inferiores. [ 31 ] Mediante la secuenciación del exoma completo y el mapeo de homocigosidad, las investigaciones descubrieron una mutación causante en el dominio motor de KIF1A que condujo a un comportamiento característico de la PEH. [ 31 ] Estudios adicionales encontraron mutaciones de cambio de sentido de novo en KIF1A que afectan la función de la proteína en sistemas de cultivo celular, lo que sugiere patogenicidad. Estas mismas mutaciones también se han reportado en pacientes con discapacidad intelectual y autismo, lo que sugiere que la alteración heterocigótica de KIF1A puede estar involucrada en la discapacidad intelectual no sindrómica (DNI). [ 32 ] Estudios sobre la neuropatía sensorial y autonómica hereditaria tipo II (HSAN II), un trastorno autosómico recesivo raro caracterizado por la degeneración del nervio periférico que conduce a una pérdida sensorial distal grave, encontraron que las mutaciones de KIF1A en un exón de empalme alternativo son una causa rara de HSAN II. [ 33 ] En conjunto, estas investigaciones publicadas en 2011 informan sobre las relaciones entre KIF1A y enfermedades humanas hereditarias. A diferencia de los informes de mutaciones de KIF1A que resultan en pérdida de comportamiento de función y transporte axonal anterógrado reducido, un estudio reciente mostró que algunas mutaciones de KIF1A conducen a hiperactividad del motor KIF1A y transporte axonal aumentado de SVP, lo que también puede ser patológico. [ 28 ] Además, los hallazgos más recientes muestran que las variantes de KIF1A, la mayoría de las cuales se encuentran en el dominio motor, dan lugar a defectos en el transporte de proteínas, como una unión reducida a los microtúbulos, una velocidad y procesividad reducidas y una unión aumentada a los microtúbulos de rigor no móviles. [ 34 ]

Importancia clínica

Diversas enfermedades y trastornos están asociados con KIF1A, incluyendo el Trastorno Neurológico Asociado a KIF1A (KAND), la Paraplejia Espástica Hereditaria y la ataxia . Estos trastornos afectan principalmente al sistema nervioso y presentan una amplia variedad de manifestaciones clínicas.

Trastorno neurológico asociado a KIF1A

KAND es un trastorno neurodegenerativo causado por una o más variaciones (mutaciones) en el gen KIF1A que puede conducir a un espectro de síntomas, como retraso del neurodesarrollo , discapacidad intelectual , autismo , microcefalia , paraplejia espástica progresiva, neuropatía periférica , atrofia del nervio óptico, atrofia cerebral y cerebelosa y convulsiones . [ 34 ] [ 35 ] KAND se ha diagnosticado en más de 200 pacientes en todo el mundo, siendo la gran mayoría niños debido probablemente a que los avances en las pruebas genéticas se hicieron más accesibles solo recientemente. Hasta la fecha, se han identificado 119 variantes diferentes, pero es probable que haya muchas variantes por descubrir. [ 35 ] Dependiendo del tipo de variación que ocurra y su ubicación en el gen, los pacientes con KAND experimentan un espectro de síntomas, progresión y gravedad de la enfermedad. [ 35 ] KAND puede heredarse de forma autosómica recesiva o dominante y se caracteriza como un trastorno del espectro con una gama de síntomas que van desde leves hasta potencialmente mortales. [ 35 ] Debido a que hay muchas mutaciones causantes de KAND, predominantemente mutaciones de sentido erróneo heterocigotas en el dominio motor de KIF1A, el diagnóstico de esta enfermedad es complicado. [ 34 ] En esfuerzos por ampliar la comprensión del espectro fenotípico de las variantes de KIF1A, los investigadores descubrieron nuevas variantes de novo de KIF1A en pacientes con síndrome de Rett (RTT) y trastorno del neurodesarrollo grave que comparten características clínicas que se superponen con KAND. [ 36 ] A partir de sus ensayos de deslizamiento de microtúbulos y ensayos de acumulación en la punta de las neuritas, mostraron que estas nuevas variantes de KIF1A redujeron la velocidad de KIF1A y la unión a los microtúbulos y disminuyeron la capacidad del dominio motor de KIF1A para acumularse a lo largo de las neuritas. Los resultados de este estudio ampliaron las características fenotípicas observadas en individuos con KAND con variantes de KIF1A en el dominio motor, ya que también se observaron características clínicas comunes en individuos con RTT. [ 36 ] Además, recientemente se desarrolló la primera puntuación de gravedad de la enfermedad para KAND, con una fuerte asociación de la gravedad de la enfermedad con variantes que ocurren en regiones de proteínas involucradas con la unión de ATP y microtúbulos, más específicamente el bucle P, el interruptor I y el interruptor II. [ 34 ]Las presentaciones más graves de KAND se observan con mutaciones en el dominio motor de KIF1A, que generalmente surgen de novo, y las variaciones menos graves se observan en la región del tallo de KIF1A y suelen ser hereditarias. [ 34 ]

Estudios recientes muestran que las variantes de KIF1A presentan defectos como una unión reducida a los microtúbulos (MT), una velocidad y procesividad reducidas y una unión aumentada a los MT de rigor no motil, todo lo cual podría contribuir a los signos y síntomas observados en pacientes con KAND. [ 35 ] Con un estudio de historia natural en curso y una puntuación heurística de gravedad establecida para KAND, los esfuerzos de investigación están progresando para dilucidar aspectos desconocidos del trastorno y avanzar en la búsqueda de un tratamiento. Debido a que KAND solo puede diagnosticarse con precisión mediante pruebas genéticas y existen similitudes de sus síntomas con la parálisis cerebral (PC), muchos pacientes son diagnosticados erróneamente en un principio. La superposición entre la PC y KAND, junto con el costo prohibitivo de las pruebas genéticas, lleva a la creencia de que la mayoría de los pacientes con KAND aún no han sido diagnosticados correctamente, lo que resulta en un número de casos reportados enormemente subrepresentado.

Sociedad y cultura

KIF1A.org, una organización sin fines de lucro dedicada a ayudar a las personas afectadas por KAND y a financiar investigaciones para encontrar una cura, fue fundada por Luke Rosen y Sally Jackson. [ 37 ] En 2020, KIF1A.org fue seleccionada para unirse al Proyecto Rare As One lanzado por la Iniciativa Chan Zuckerberg (CZI). [ 38 ] La Dra. Wendy Chung , MD, PhD, quien lidera estos esfuerzos de investigación preclínica para encontrar un tratamiento para KAND, dirige el programa KIF1A en la Universidad de Columbia, administra el Estudio de Historia Natural de KIF1A y desempeña un papel fundamental en el apoyo a la comunidad y la organización de KAND.

El 7 de abril de 2020, se estrenó en PBS la primera parte de The Gene: An Intimate History , un documental de Ken Burns basado en el libro homónimo de Siddhartha Mukherjee. [ 37 ] El documental se centra en los esfuerzos de Rosen y Jackson, KIF1A.org y los investigadores para encontrar un tratamiento para los pacientes con KAND. [ 37 ]

Referencias

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  • NORD – Trastorno relacionado con KIF1A
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  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q12756 (proteína similar a la kinesina KIF1A) en el PDBe-KB .

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .