KMT2A

El gen KMT2A codifica un coactivador transcripcional que desempeña un papel esencial en la regulación de la expresión génica durante el desarrollo temprano y la hematopoyesis . La proteína codificada contiene múltiples dominios funcionales conservados. Uno de estos dominios, el dominio SET , es responsable de su actividad metiltransferasa de la lisina 4 de la histona H3 (H3K4), que media las modificaciones de la cromatina asociadas con la activación transcripcional epigenética. Enriquecida en el núcleo, la enzima MLL1 trimetila H3K4 ( H3K4me3 ). También regula positivamente la mono- y dimetilación de H3K4. ^{[ 7 ]} Esta proteína es procesada por la enzima Taspasa 1 en dos fragmentos, MLL-C (~180 kDa) y MLL-N (~320 kDa). ^{[ 8 ] [ 9 ]} Estos fragmentos luego se ensamblan en diferentes complejos multiproteicos que regulan la transcripción de genes diana específicos, incluidos muchos de los genes HOX .

El análisis del transcriptoma tras la eliminación de MLL1 en neuronas corticales reveló picos de H3K4me3 unidos al promotor disminuidos en 318 genes, de los cuales 31 mostraron una expresión y unión al promotor significativamente disminuidas. ^{[ 10 ]} Entre ellos se encontraban Meis2 , un factor de transcripción homeobox fundamental para el desarrollo de las neuronas del prosencéfalo ^{[ 11 ] [ 12 ]} y Satb2 , una proteína implicada en la diferenciación neuronal. ^{[ 13 ]}

Las translocaciones cromosómicas múltiples que involucran este gen son la causa de ciertas leucemias linfoides agudas y leucemias mieloides agudas . El empalme alternativo da como resultado múltiples variantes de transcripción. ^{[ 14 ]}

Se ha demostrado que MLL1 es un importante regulador epigenético de comportamientos complejos. Modelos de roedores con disfunción de MLL1 en neuronas del prosencéfalo mostraron que la deleción condicional produce mayor ansiedad y deterioro cognitivo. La eliminación específica de MLL1 en la corteza prefrontal produce los mismos fenotipos, así como déficits de memoria de trabajo. ^{[ 10 ]}

Se ha descubierto que MLL1 es un regulador importante de las células madre derivadas del epiblasto , células madre derivadas del epiblasto postimplantación que muestran pluripotencia, pero muchas diferencias reconocibles de las células madre embrionarias tradicionales derivadas de la masa celular interna antes de la implantación. Se demostró que la supresión de la expresión de MLL1 era suficiente para inducir una morfología y un comportamiento similares a los de las células madre embrionarias en 72 horas de tratamiento. Se ha propuesto que el inhibidor de molécula pequeña MM-401, que se utilizó para inhibir MLL1, cambia la distribución de H3K4me1 , la metilación simple de la lisina 4 de la histona H3 , para que se regule significativamente a la baja en los objetivos de MLL1, lo que conduce a una disminución de la expresión de los objetivos de MLL1, en lugar de una regulación directa de los marcadores centrales de pluripotencia. ^{[ 15 ]}

El gen KMT2A tiene 37 exones y reside en el cromosoma 11 en q23. ^{[ 14 ]}

KMT2A tiene más de una docena de proteínas con las que se une y se escinde en dos fragmentos: un fragmento N-terminal más grande , implicado en la represión génica, y un fragmento C-terminal más pequeño , que actúa como activador transcripcional. ^{[ 16 ]} La escisión, seguida de la unión de ambos fragmentos, es necesaria para que KMT2A sea completamente activa. Al igual que muchas otras metiltransferasas , los miembros de la familia KMT2 existen en complejos nucleares multisubunitarios (COMPASS humano), donde otras subunidades también median la actividad enzimática. ^{[ 17 ]}