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Articulo de referencia

Neuropatía óptica de Kjer

La atrofia óptica dominante (AOD) , o atrofia óptica autosómica dominante (AOAD), (tipo Kjer) es una enfermedad hereditaria autosómica que afecta a los nervios ópticos , causand...

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La atrofia óptica dominante (AOD) , o atrofia óptica autosómica dominante (AOAD), (tipo Kjer) es una enfermedad hereditaria autosómica que afecta a los nervios ópticos , causando una disminución de la agudeza visual y ceguera que comienza en la infancia. Sin embargo, la enfermedad puede reaparecer con una mayor pérdida de visión debido a la aparición temprana de síntomas de presbicia (es decir, dificultad para ver objetos de cerca). [ 1 ] La AOD se caracteriza por afectar a las neuronas llamadas células ganglionares de la retina (CGR). Esta condición se debe a una disfunción mitocondrial que media la muerte de las fibras del nervio óptico. Los axones de las CGR forman el nervio óptico. Por lo tanto, la enfermedad puede considerarse del sistema nervioso central. [ 2 ] La atrofia óptica dominante fue descrita clínicamente por primera vez por Batten en 1896 y denominada neuropatía óptica de Kjer en 1959 en honor al oftalmólogo danés Poul Kjer , quien estudió a 19 familias con la enfermedad. [ 3 ] Aunque la atrofia óptica dominante es la neuropatía óptica autosómica hereditaria más común (es decir, enfermedad de los nervios ópticos), a menudo se diagnostica erróneamente.

Presentación

La atrofia óptica autosómica dominante puede manifestarse clínicamente como una neuropatía óptica bilateral aislada (forma no sindrómica) o como un fenotipo complejo con signos extraoculares (forma sindrómica). La atrofia óptica dominante suele afectar a ambos ojos de forma aproximadamente simétrica, con una pérdida de visión de progresión lenta que comienza en la infancia, contribuyendo así a la ceguera infantil .

Un campo visual de Humphrey (HVF) puede detectar áreas donde se han producido deficiencias visuales, que generalmente se manifiestan como escotomas centrales, centrocecales o paracentrales en pacientes con DOA. [ 4 ] Otra prueba visual, la tomografía de coherencia óptica (OCT), analiza la cabeza del nervio óptico y muestra otras consecuencias estructurales de la enfermedad, como el adelgazamiento de la capa de fibras nerviosas de la retina (RNFL) y de la capa de células ganglionares. Las fotografías del fondo de ojo muestran la atrofia óptica típica, peor en el lado temporal del disco óptico, en forma de cuña. [ 5 ] Se encontró excavación del disco óptico en el 89 % de los pacientes con DOA en al menos uno de sus ojos. [ 6 ]

Con la pérdida de los campos visuales centrales, se produce una alteración de la visión del color, además de una pérdida de agudeza visual que varía de leve a grave, generalmente entre 6/6 (en metros, equivalente a 20/20 pies) y 6/60 (20/200 pies), con un valor medio de 6/36 (aproximadamente equivalente a 20/125  pies), con visión corregida. En ocasiones, la pérdida de visión puede ser más grave.

Los cambios característicos del fondo de ojo evidentes en el examen incluyen atrofia óptica. En algunos casos, esto puede incluir excavación del disco óptico similar en apariencia al glaucoma del disco óptico. Debido a que el inicio de la atrofia óptica dominante es insidioso, los síntomas a menudo no son notados por los pacientes en sus etapas iniciales y se detectan por casualidad en exámenes oculares escolares de rutina. Los primeros signos de DOA generalmente se presentan entre los 6 y los 10 años de edad, aunque se ha informado de presentaciones tan tempranas como al año de edad. En algunos casos, la atrofia óptica dominante puede permanecer subclínica hasta la edad adulta temprana. Si bien los síntomas generalmente comienzan a presentarse en la infancia, los pacientes adultos (alrededor de los 35 años) comúnmente se quejan de una pérdida de visión cercana de nueva aparición.

La aparición de presbicia prematura se produce cuando los pacientes con DOA están acostumbrados a sostener los objetos más cerca de su rostro para leer. Por lo tanto, no se debe utilizar la curva de Donder para prescribirles lentes que corrijan la presbicia prematura. En lugar de calcular la corrección basándose en que las personas leen a unos 40 cm del rostro, a los pacientes con DOA se les debe calcular a unos 20 cm debido a su menor distancia de lectura. [ 7 ]

La progresión de la atrofia óptica dominante varía incluso dentro de la misma familia. Algunos presentan casos leves con estabilización de la agudeza visual en la adolescencia, otros casos progresan lenta pero constantemente, y otros experimentan descensos repentinos y abruptos de la agudeza visual. Generalmente, la gravedad de la afección en la adolescencia refleja el nivel general de función visual que se espera durante la mayor parte de la vida adulta del paciente (Votruba, 1998). Se sabe que en algunas familias se produce un declive lento de la agudeza visual en la edad adulta tardía.

En casos complicados de atrofia óptica autosómica dominante, además de la neuropatía óptica bilateral, raramente se pueden observar otros signos neurológicos de afectación neurológica: neuropatía periférica, sordera, ataxia cerebelosa, paraparesia espástica, miopatía. [ 8 ]

Genética

La atrofia óptica dominante se hereda de forma autosómica dominante . Es decir, un paciente heterocigoto con la enfermedad tiene un 50 % de probabilidad de transmitirla a cada hijo, siempre que su pareja no la padezca. Afecta por igual a hombres y mujeres. Si bien la atrofia óptica dominante tiene una alta penetrancia (98 %), su gravedad y progresión son extremadamente variables, incluso dentro de la misma familia.

Fisiopatología

La pérdida de visión en la atrofia óptica dominante se debe a la pérdida de fibras del nervio óptico por disfunción mitocondrial. La atrofia óptica dominante se asocia con una mutación del gen OPA1 [ 9 ], ubicado en el cromosoma 3, región q28-qter. Además, se han descrito otros 5 genes cromosómicos que causan atrofia óptica: OPA2 (ligado al cromosoma X), OPA3 (dominante), OPA4 (dominante), OPA5 (dominante) y OPA6 (recesivo) (véase OMIM 165500).

El gen OPA1 codifica una proteína GTPasa relacionada con la dinamina, dirigida a la membrana interna mitocondrial. OPA1 desempeña funciones específicas en la fusión de las membranas internas mitocondriales durante los eventos de fusión mitocondrial y en la regulación de la muerte celular. [ 10 ]

Las mitocondrias son estructuras subcelulares que generan y transforman la energía del metabolismo en unidades discretas utilizables ( ATP ) para las funciones celulares (véase fosforilación oxidativa , cadena de transporte de electrones ). Las células ganglionares de la retina ( neuronas ) forman el nervio óptico y poseen una larga porción no mielinizada , de ahí su alta demanda energética y su sensibilidad a la disfunción mitocondrial. Esto se observa especialmente en los axones más pequeños , como los que se encuentran en el haz papilomacular de la retina , que transmiten información correspondiente al campo visual central . La reducida superficie de estos axones los hace aún más vulnerables a las alteraciones mitocondriales. Los estudios bioquímicos y morfológicos mitocondriales en células de pacientes afectados por atrofia óptica autosómica dominante han mostrado un defecto grave en la forma (con una fragmentación muy notable de los túbulos mitocondriales en pequeñas esferas) y distribución de las mitocondrias, que ocurre independientemente de un defecto bioenergético (función de la cadena respiratoria, síntesis de ATP y producción de especies reactivas de oxígeno) o apoptosis, lo que indica que el defecto de fusión mitocondrial es el mecanismo patogénico primario, [ 11 ] aunque también pueden ocurrir defectos bioenergéticos variables como un fenómeno secundario, especialmente en casos graves con fenotipos complicados y acumulación de múltiples deleciones de ADN mitocondrial.

Se han descrito más de 200 mutaciones diferentes del gen OPA1 que causan alopecia androgénica, la mayoría de las cuales se producen en el dominio catalítico de la proteína.

Las mutaciones en el gen OPA1 también están asociadas con el glaucoma de tensión normal (OMIM 606657) y la sordera (OMIM 125250).

Gestión

Actualmente, no existen terapias curativas disponibles para la atrofia óptica dominante. Algunos estudios han encontrado que el uso de idebenona se asocia con una leve mejoría en la agudeza visual en pacientes con atrofia óptica dominante y mutación OPA1. [ 12 ] La idebenona actúa como antioxidante transportando los electrones afectados por la síntesis reducida de ATP y la fosforilación oxidativa defectuosa en el complejo I directamente al complejo III. [ 13 ] Por lo general, la idebenona se prescribe para tomarse tres veces al día. [ 14 ]

Los pacientes deben ser monitorizados por su oftalmólogo para detectar cambios en la visión. Los hijos de los pacientes deben someterse a exámenes periódicos para detectar cambios visuales relacionados con la atrofia óptica dominante. Se están realizando investigaciones para caracterizar mejor la enfermedad y así desarrollar terapias.

Desde noviembre de 2018, la Fundación Cure ADOA se ha centrado en los pacientes y sus familias. Sus objetivos son: la investigación científica, la concienciación sobre la enfermedad, la interacción entre todas las partes implicadas y un espacio de confianza para los pacientes.

Incidencia

Se ha estimado que la incidencia de atrofia óptica dominante es de 1:50.000, con una prevalencia de hasta 1:10.000 en la población danesa (Votruba, 1998).

Véase también

Referencias

  1. ↑ La retina y sus trastornos . San Diego, CA: Academic Press. 2011. ISBN 9780123821997.
  2. ^ Lenaers, chico; Hamel, Christian P; Delettre, Cécile; Amati-Bonneau, Patrizia; Procaccio, Vicente; Bonneau, Dominique; Reynier, Pascal; Milea, Dan (2012). "Atrofia óptica dominante" . Revista Orphanet de Enfermedades Raras . 7 (1): 46. doi : 10.1186/1750-1172-7-46 . PMC 3526509 . PMID 22776096 .  
  3. ↑ Kjer, P (1959). "Atrofia óptica infantil con modo de herencia dominante: un estudio clínico y genético de 19 familias danesas". Acta Ophthalmologica Supplementum . 164 (Supl. 54): 1– 147. PMID 13660776 . 
  4. ↑ Avances en Oftalmología y Optometría . Ámsterdam. 2019. ISBN 9780323712002.{{cite book}}: CS1 mantenimiento: falta el editor de ubicación ( enlace )
  5. ↑ Sadun, Alfredo A.; Wang, Michelle Y. (2011). "Anomalías del disco óptico". Neurooftalmología . Manual de Neurología Clínica. Vol. 102. págs. 117–157 . doi : 10.1016/B978-0-444-52903-9.00011-X . ISBN   9780444529039. PMID 21601065 . 
  6. ↑ Fournier, Annick V; Damji, Karim F; Epstein, David L; Pollock, Stephen C (septiembre de 2001). "Excavación del disco en la atrofia óptica dominante". Oftalmología . 108 (9): 1595– 1602. doi : 10.1016/S0161-6420(01)00696-0 . PMID 11535456 . 
  7. ↑ Sadun, AA; Chicani, CF (2010). «Neuropatías ópticas hereditarias». Enciclopedia del ojo . págs. 387–391 . doi : 10.1016/B978-0-12-374203-2.00288-8 . ISBN  9780123742032.
  8. ^ Yu-Wai-Man, P; Griffiths, PG; Gorman, GS; Lourenço, CM; Wright, AF; Auer-Grumbach, M; Toscana, A; Musumeci, O; Valentino, ML; Caporali, L; Lamperti, C; Tallaksen, CM; Duffey, P; Molinero, J; Whittaker, RG; panadero, señor; Jackson, MJ; Clarke, diputado; Dhillon, B; Czermin, B; Stewart, JD; Hudson, G; Reynier, P; Bonneau, D; Marqués, W Jr; Lenaers, G; McFarland, R; Taylor, RW; Turnbull, DM; Votruba, M; Zeviani, M; Carelli, V; Bindoff, Luisiana; Horvath, R; Amati-Bonneau, P; Chinnery, PF (marzo de 2010). "La enfermedad neurológica multisistémica es común en pacientes con mutaciones en OPA1" . Brain : A Journal of Neurology . 133 (Pt 3): 771–86 . doi : 10.1093/brain/awq007 . PMC 2842512. PMID 20157015 .  
  9. ^ Delettre, C; Lenaers, G; Griffin, JM; Gigarel, N; Lorenzo, C; Belenguer, P; Peloquín, L; Grosgeorge, J; Turc-Carel, C; Perret, E; Astarie-Dequeker, C; Lasquellec, L; Arnaud, B; Ducommun, B; Kaplan, J; Hamel, CP (octubre de 2000). "El gen nuclear OPA1, que codifica una proteína mitocondrial relacionada con la dinamina, está mutado en la atrofia óptica dominante". Genética de la Naturaleza . 26 (2): 207– 10. doi : 10.1038/79936 . PMID 11017079 . S2CID 24514847 .  
  10. ↑ Frezza, C; Cipolat, S; Martíns de Brito, O; Micaroni, M; Beznoussenko, GV; Rudka, T; Bartoli, D; Polishuck, RS; Danial, NN; De Strooper, B; Scorrano, L (14 de julio de 2006). "OPA1 controla la remodelación de las crestas apoptóticas independientemente de la fusión mitocondrial" (PDF) . Celúla . 126 (1): 177– 89. doi : 10.1016/j.cell.2006.06.025 . PMID 16839885 . 
  11. ↑ Spinazzi, M; Cazzola, S; Bortolozzi, M; Baracca, A; Loro, E; Casarín, A; Solaini, G; Sgarbi, G; Casalena, G; Cenacchi, G; Malena, A; Frezza, C; Carrara, F; Angelini, C; Scorrano, L; Salviati, L; Vergani, L (1 de noviembre de 2008). "Una nueva eliminación en el dominio GTPasa de OPA1 provoca defectos en la morfología y distribución mitocondrial, pero no en la función" . Genética Molecular Humana . 17 (21): 3291– 302. doi : 10.1093/hmg/ddn225 . PMID 18678599 . 
  12. ↑ Romagnoli, Martina; La Morgia, Chiara; Carbonelli, Michele; Di Vito, Lidia; Amor, Julia; Zenesini, Corrado; Cascavilla, María Lucía; Barboni, Piero; Carelli, Valerio (abril de 2020). "La idebenona aumenta las posibilidades de estabilización/recuperación de la agudeza visual en la atrofia óptica dominante OPA1" . Anales de neurología clínica y traslacional . 7 (4): 590– 594. doi : 10.1002/acn3.51026 . hdl : 11585/794071 . PMC 7187718 . PMID 32243103 .  
  13. ↑ Giorgio, Valentina; Petronilli, Valeria; Ghelli, Anna; Carelli, Valerio; Rugolo, Michela; Lenaz, Giorgio; Bernardi, Paolo (febrero de 2012). "Los efectos de la idebenona sobre la bioenergética mitocondrial" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergética . 1817 (2): 363– 369. doi : 10.1016/j.bbabio.2011.10.012 . PMC 3265671 . PMID 22086148 .  
  14. ↑ Romagnoli, Martina; La Morgia, Chiara; Carbonelli, Michele; Di Vito, Lidia; Amor, Julia; Zenesini, Corrado; Cascavilla, María Lucía; Barboni, Piero; Carelli, Valerio (abril de 2020). "La idebenona aumenta las posibilidades de estabilización/recuperación de la agudeza visual en la atrofia óptica dominante OPA1" . Anales de neurología clínica y traslacional . 7 (4): 590– 594. doi : 10.1002/acn3.51026 . hdl : 11585/794071 . PMC 7187718 . PMID 32243103 .  

Lecturas adicionales

  • Carelli; Ross-Cisneros, FN; Sadun, AA (2004). "Disfunción mitocondrial como causa de neuropatías ópticas". Progress in Retinal and Eye Research . 23 (1): 53– 89. doi : 10.1016/j.preteyeres.2003.10.003 . PMID 14766317. S2CID 15862778 .  
  • Entrez Gene OPA1 4976
  • OMIM: OPA1 sordera OMIM 125250
  • OMIM: OPA1 Glaucoma normotensivo OMIM 606657
  • OMIM: OPA1 OMIM 605290
  • OMIM: Atrofia Óptica 1 OMIM 165500
  • Votruba; Moore, AT; Bhattacharya, SS (1998). "Características clínicas, genética molecular y fisiopatología de la atrofia óptica dominante" . Journal of Medical Genetics . 35 (10): 793– 800. doi : 10.1136/jmg.35.10.793 . PMC 1051452. PMID 9783700 .