NCHLC

LCHN es una proteína que en los humanos está codificada por el gen KIAA1147 (NCBI Gene ID 57189) ubicado en el cromosoma 7. [ ^1] Es probable que sea parte de la familia de proteínas del dominio DENN tripartito que a menudo funcionan como Rab - GEF ^{[2] [3]} para regular el tráfico vesicular . ^[2] Se ha demostrado que tanto el ARNm como la proteína se regulan positivamente después de un accidente cerebrovascular isquémico , ^[4] y que se producen en niveles alterados en pacientes con FTD - ELA , ^[5] sin embargo, la contribución del gen a estos estados no se comprende bien.

KIAA1147 se encuentra en el séptimo cromosoma en humanos desde las bases 141652381-141702188 en la cadena negativa. ^[6] Los nombres adicionales para KIAA1147 incluyen PRO25611 , ^[7] AI841796 en el ratón ^[8] y RGD1563986 en la rata. ^[9] Solo se ha informado de una transcripción de ARNm de KIAA1147 en NCBI, y está compuesta por 9 exones. ^[1]

La LCHN humana es una proteína citoplasmática compuesta por 455 aminoácidos que se predice que tienen 51,4 kD antes de las modificaciones con un punto isoeléctrico de 5,06. ^[10] La mayoría de sus 455 aminoácidos conforman los dominios DENN tripartitos que se encuentran comúnmente en proteínas que actúan como Rab-GEF ^[2] y regulan el tráfico vesicular. ^[2] La LCHN tiene varios sitios de fosforilación previstos ^[11] y contiene muchos motivos para la unión de la quinasa . ^[12] Se predice que los dominios uDENN y cDENN de la LCHN serán principalmente coil , mientras que se predice que el dominio dDENN será una combinación de alpha helix y beta sheet . ^{[13] [14] [15]} El dominio cDENN es el dominio más altamente conservado dentro de las proteínas de la familia DENN, ^[2] y también está principalmente enrollado en la proteína DENND1B, ^[16] que se ha cristalizado y se ha confirmado que interactúa con el dominio de intercambio de nucleótidos de guanina de Rab-35 . ^[16] LCHN también contiene una región del Eje de Estabilidad de Polaridad (SPA). ^[6] que puede permitirle desempeñar un papel en la división celular . ^[17]

El Atlas de Proteínas Humanas informa de altos niveles de transcripción de KIAA1147 en varias regiones cerebrales, entre ellas la corteza cerebral , el cerebelo y la retina , así como en regiones no cerebrales como el bazo, el timo, el estómago, la próstata, los pulmones y el colon ascendente. ^[18] La inmunohistoquímica ha demostrado que el LCHN se localiza en la cara citoplasmática del aparato de Golgi en cultivos celulares, ^[19] y en el cerebro en el desarrollo fetal del ratón . ^[20] En el cerebro adulto del ratón y del ser humano , el LCHN se expresa de forma relativamente ubicua. ^{[21] [22]} Se ha demostrado que la expresión de LCHN aumenta en respuesta al alcoholismo crónico , ^[23] la respuesta dendrítica inmadura y madura a la hipoxia y el accidente cerebrovascular isquémico . ^[4]

Existen sitios de unión para dos grupos principales de factores de transcripción en el promotor previsto de KIAA1147. El primer grupo consta de elementos relacionados con el ciclo celular y el desarrollo neuronal e incluye AP-2 , NRF1 , BRAC, E2F , NEUR y NRSF . ^[24] El segundo consta de elementos relacionados con el daño cerebral, incluidos HIFF (factor inducible por hipoxia), CREB (factor de respuesta a AMPc vinculado a la respuesta al estrés del RE), GREF ( factor responsable de los glucocorticoides ), HEAT (factor de respuesta al choque térmico) y HDBP ( proteína de unión reguladora de la enfermedad de Huntington ). ^[24] En pacientes con ELA-FTD, se ha informado de una metilación anormal de CpG ascendente de KIAA1147 ^[5]

Los ensayos de dos híbridos de levadura han demostrado que LCHN interactúa físicamente con SETBP1 , ^[25] una proteína que contiene 3 señales de localización nuclear . ^[26] A pesar de la falta de una señal de localización nuclear prevista en su propia secuencia, esta interacción sugiere que LCHN puede ser capaz de entrar y tener importancia funcional en el núcleo .

En estudios de cromatografía de afinidad , se ha informado que LCHN tiene una asociación física con TGOLN2 , ^{[27] [28]} una proteína de superficie del aparato de Golgi. ^[29] Esto probablemente explica el hallazgo inmunohistoquímico de una fuerte localización de LCHN cerca del aparato de Golgi ^[19] a pesar de ser una proteína citoplasmática prevista. ^[10]

Los estudios de cromatografía de afinidad también han informado una asociación física entre LCHN y las calicreínas KLK5 y KLK11 , ^{[27] [28]} serina proteasas . ^[30] Es posible que la escisión por estas proteasas sea relevante para la función de LCHN.

Se ha informado que LCHN es capaz de una asociación física con EFNB3 , ^[27] un ligando del receptor de efrina con importancia reportada en el desarrollo neuronal . ^[31] Esto, junto con la alta expresión de LCHN en el sistema nervioso central en desarrollo , sugiere que la unión de LCHN a EFNB3 puede modular el desarrollo neuronal.

Se ha informado que la expresión de LCHN no está regulada después de un accidente cerebrovascular isquémico, alcoholismo crónico y respuestas de cultivos celulares de dendritas inmaduras y maduras a una hipoxia prolongada. ^{[4] [23]} Además, se ha implicado que la expresión disminuida como resultado de la metilación de CpG es patógena en pacientes con FTD - ELA . ^[5] Dentro del promotor previsto de KIAA1147, hay sitios de unión previstos para elementos de respuesta a la hipoxia que acompañarían al accidente cerebrovascular isquémico , proteínas de choque térmico , factores relacionados con la respuesta al estrés mediada por glucocorticoides y factores sensibles a AMPc relacionados con la respuesta al estrés del RE . ^[32] Debido a la evidencia informada de una regulación positiva de LCHN después de un accidente cerebrovascular isquémico , que a menudo resulta en daño neuronal o muerte, ^[33] así como la presencia de varios sitios de unión para factores inducidos por un traumatismo rápido en el cerebro , ^[24] es probable que KIAA1147 desempeñe un papel en la respuesta del cerebro al estrés y las lesiones repentinas.

La presencia del dominio SPA dentro de LCHN sugiere que puede desempeñar un papel en la división celular . ^{[6] [17]} Se ha demostrado que LCHN se asocia físicamente con EFNB3 , una proteína con importancia reportada en el desarrollo neuronal. ^{[27] [31]} Una segunda asociación reportada con SETBP1 puede abrir la posibilidad de que LCHN desempeñe un papel en la regulación del ciclo celular desde dentro del núcleo. ^{[25] [26]} El promotor KIAA1147 previsto contiene sitios de unión para factores relacionados con la división celular y factores que se sabe que tienen una expresión específica durante el desarrollo neuronal . La hibridación in situ de ARN ha demostrado que KIAA1147 se encuentra en niveles altos en el cerebro en desarrollo. En conjunto, estos datos sugieren que LCHN desempeña un papel en la regulación de la división celular durante el desarrollo del cerebro.

Se ha demostrado que el LCHN aumenta después de una serie de agresiones al cerebro, incluida la respuesta al alcoholismo crónico , la respuesta dendrítica inmadura y madura a la hipoxia y el accidente cerebrovascular isquémico . ^{[4] [23]} Estudios recientes han implicado la metilación anormal de CpG del LCHN en FTD-ELA. ^{[5] No se han informado} SNP causantes de enfermedades en LCHN con alta frecuencia. ^[34]

No hay parálogos reportados de LCHN en humanos. ^{[1] Existen} homólogos de LCHN en animales que datan de las primeras esponjas , con una notable falta de expresión reportada en Drosophila y C. elegans . ^[1] También hay una serie de homólogos de LCHN en protistas, incluidos coanoflagelados , amebas y algas , así como otros eucariotas unicelulares, incluidos los hongos . ^[1]