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Articulo de referencia

Edición genética LEAPER

Esta técnica utiliza enzimas ADAR nativas (en la imagen se muestra con ARN). LEAPER ( Leveraging endogenous ADAR for programmable editing of RNA ) es una técnica de ingeniería g...

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Esta técnica utiliza enzimas ADAR nativas (en la imagen se muestra con ARN).

LEAPER ( Leveraging endogenous ADAR for programmable editing of RNA ) es una técnica de ingeniería genética en biología molecular que permite editar el ARN . Esta técnica se basa en cadenas de ARN modificadas para reclutar enzimas ADAR nativas y así intercambiar diferentes compuestos en el ARN. Desarrollada por investigadores de la Universidad de Pekín en 2019, algunos afirman que esta técnica es más eficiente que la técnica de edición genética CRISPR . [ 1 ] Los estudios iniciales han afirmado eficiencias de edición de hasta el 80 %.

Sinopsis

Edición de ARN mediada por LEAPER [ 2 ]

A diferencia de las técnicas de edición genética de ADN (por ejemplo, el uso de proteínas CRISPR-Cas para realizar modificaciones directamente en un gen defectuoso), LEAPER se dirige a la edición del ARN mensajero (ARNm) del mismo gen que se transcribe en una proteína. [ 3 ] La modificación postranscripcional del ARN generalmente implica la estrategia de convertir adenosina en inosina (A a I) ya que la inosina (I) imita demostrablemente a la guanosina (G) durante la traducción a una proteína. La edición de A a I es catalizada por las enzimas adenosina desaminasa que actúan sobre el ARN (ADAR), cuyos sustratos son ARN de doble cadena. [ 4 ] Se han identificado tres genes ADAR humanos con perfiles de actividad desarrollados para las proteínas ADAR1 (símbolo oficial ADAR) y ADAR2 (ADARB1). LEAPER logra esta edición dirigida de ARN mediante el uso de ARN cortos de reclutamiento de ADAR ( arRNA )  diseñados . Los arRNA consisten en proteínas ADAR1 endógenas con varios dominios de unión a ARN (RBD) fusionados con un péptido, la proteína CRISPR-Cas13b y un ARN guía (gRNA) de entre 100 y 150 nt de longitud para una alta eficiencia de edición, diseñado para reclutar la proteína ADAR quimérica a un sitio objetivo. [ 2 ]

Esto da como resultado un cambio en la proteína que se sintetiza durante la traducción .

Historia

La técnica fue descubierta por un equipo de investigadores de la Universidad de Pekín en Beijing , China. El descubrimiento se anunció en la revista Nature Biotechnology en julio de 2019. [ 5 ]

Aplicaciones

Investigadores chinos han utilizado LEAPER para restaurar la actividad enzimática funcional en células de pacientes con síndrome de Hurler . Han afirmado que LEAPER podría tener el potencial de tratar casi la mitad de todos los trastornos hereditarios conocidos. [ 5 ]

Se pueden lograr eficiencias de edición altamente específicas de hasta el 80% cuando la edición LEAPER usando arRNA151 se administra a través de un plásmido o vector viral o como un oligonucleótido sintético , aunque esta eficiencia varió significativamente entre los tipos de células. [ 4 ] Con base en estos resultados preliminares, LEAPER podría tener el mayor potencial terapéutico sin producción de proteína funcional, pero si una restauración parcial de la expresión de la proteína proporcionara un beneficio terapéutico. Por ejemplo, en células humanas con expresión defectuosa de α-L-iduronidasa (IDUA) en células de pacientes con síndrome de Hurler con deficiencia de IDUA, LEAPER dio como resultado una mutante de truncamiento W53X de p53 que se editó usando arRNA151 para lograr una traducción "normal" de p53 y respuestas transcripcionales funcionales mediadas por p53. [ 4 ]

Comparación con CRISPR

LEAPER es análogo a CRISPR Cas-13 en que actúa sobre el ARN antes de que se sinteticen las proteínas. Sin embargo, LEAPER es más simple y eficiente, ya que solo requiere ARNr , en lugar de Cas y un ARN guía. [ 5 ] Según los desarrolladores de LEAPER, tiene el potencial de ser más fácil y preciso que cualquier técnica CRISPR. [ 6 ]

LEAPER también elimina las preocupaciones de salud y las barreras técnicas derivadas de la introducción de proteínas exógenas. [ 7 ]

También se ha dicho que es más ético porque no altera el ADN y, por lo tanto, no produce cambios hereditarios, a diferencia de los métodos que utilizan CRISPR Cas-9. [ 8 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ Murphy F, Walsh M (15 de julio de 2019). "Científicos de la Universidad de Pekín son pioneros en una nueva tecnología de edición genética" . Caixin . Archivado del original el 28 de octubre de 2020. Consultado el 25 de agosto de 2020 .
  2. 1 2 Aquino-Jarquin G (marzo de 2020). "Nuevos sistemas programables diseñados para la edición de ARN mediada por ADAR" . Terapia molecular: ácidos nucleicos . 19 : 1065–1072 . doi : 10.1016/j.omtn.2019.12.042 . PMC 7015837. PMID 32044725 .  
  3. ↑ Dai X, Blancafort P, Wang P, Sgro A, Thompson EW, Ostrikov KK (junio de 2020). "Herramientas innovadoras de edición genética de precisión en la medicina personalizada del cáncer" . Advanced Science . 7 (12) 1902552. Bibcode : 2020AdvSc...702552D . doi : 10.1002/advs.201902552 . PMC 7312441. PMID 32596104 .  
  4. 1 2 3 Qu L, Yi Z, Zhu S, Wang C, Cao Z, Zhou Z, et al. (noviembre de 2019). "Corrección del autor: edición de ARN programable mediante el reclutamiento de ADAR endógeno utilizando ARN modificados" . Nature Biotechnology . 37 (11): 1380. doi : 10.1038/s41587-019-0292-y . PMID 31554940 .  
  5. 1 2 3 Carfagno J (23 de julio de 2019). "LEAPER: Un nuevo enfoque de edición genética podría rivalizar con CRISPR" . Doc Wire News . Archivado del original el 25 de septiembre de 2020. Recuperado el 25 de agosto de 2020 .
  6. ↑ Metzl J (2020). Hacking Darwin . Sourcebooks, Incorporated. pp. 99–100 . ISBN  978-1-4926-7009-4.
  7. ↑ Qu L, Yi Z, Zhu S, Wang C, Cao Z, Zhou Z, et al. (enero de 2019). "Aprovechamiento de ADAR endógeno para la edición programable de ARN". bioRxiv 10.1101/605972 .  
  8. ↑ Zhou Q, Zhang Y, Zou Y, Yin T, Yang J (mayo de 2020). "Edición genética de embriones humanos: ¿el bisturí de Dios o la caja de Pandora?". Briefings in Functional Genomics . 19 (3): 154– 163. doi : 10.1093/bfgp/elz025 . PMID 32101273 .