LRP6

La proteína 6 relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad es una proteína que en humanos está codificada por el gen LRP6 . ^{[ 5 ] [ 6 ]} LRP6 es un componente clave del grupo de correceptores LRP5 /LRP6 / Frizzled que participa en la vía canónica Wnt .

LRP6 es un receptor transmembrana de lipoproteínas de baja densidad que comparte una estructura similar con LRP5 . En cada proteína, aproximadamente el 85% de su longitud de 1600 aminoácidos es extracelular. Cada una tiene cuatro motivos de hélice β YWTD en el extremo amino terminal que se alternan con cuatro repeticiones similares al factor de crecimiento epidérmico (EGF), seguidas de tres repeticiones de tipo A de LDLR . La mayoría de los ligandos extracelulares se unen a LRP5 y LRP6 en las hélices β. Cada proteína tiene una hélice transmembrana de un solo paso de 22 aminoácidos seguida de un segmento de 207 aminoácidos que es interno a la célula. ^{[ 7 ] [ 8 ]}

LRP6 actúa como un correceptor con LRP5 y los miembros de la familia de proteínas Frizzled para transducir señales de las proteínas Wnt a través de la vía canónica de Wnt . ^{[ 8 ]}

Un mutante de LRP6 que carece del dominio intracelular es defectuoso en la señalización Wnt ^{[ 9 ]} mientras que los mutantes de LRP6 que carecen del dominio extracelular (pero anclados a la membrana) son constitutivamente activos. ^{[ 10 ]}

Las señales canónicas de WNT se transducen a través del receptor Frizzled y el correceptor LRP5/LRP6 para regular negativamente la actividad de GSK3beta ( GSK3B ) sin depender de la fosforilación de Ser-9 . ^{[ 11 ]} La reducción de las señales canónicas de Wnt tras el agotamiento de LRP5 y LRP6 da como resultado la degradación de p120- catenina . ^{[ 12 ]}

LRP6 está regulado por proteínas extracelulares de la familia Dickkopf (Dkk) (como DKK1 ^{[ 13 ]} ), esclerostina , R-spondinas y miembros de la familia de proteínas de tipo nudo de cisteína. ^{[ 8 ]}

Las variantes genéticas comunes de LRP6 se ​​han asociado con los riesgos de hiperlipidemia, ^{[ 14 ]} aterosclerosis, ^{[ 15 ]} enfermedad coronaria, ^{[ 16 ]} y enfermedad de Alzheimer de inicio tardío ^{[ 17 ]} en la población general.

Las mutaciones con pérdida de función de LRP6 en humanos provocan un aumento de LDL y triglicéridos plasmáticos, hipertensión, diabetes y osteoporosis. ^{[ 8 ]} De manera similar, los ratones con una mutación de pérdida de función de Lrp6 tienen baja masa ósea. ^{[ 18 ]} LRP6 es fundamental en la respuesta anabólica del hueso al tratamiento con hormona paratiroidea (PTH), mientras que LRP5 no está involucrado. ^{[ 18 ]} Por otro lado, LRP6 no parece ser activo en la mecanotransducción (respuesta del hueso a las fuerzas), mientras que LRP5 es fundamental en esa función. ^{[ 18 ]} La esclerostina, uno de los inhibidores de LRP6, es un antagonista de Wnt específico de osteocitos prometedor en ensayos clínicos de osteoporosis. ^{[ 19 ] [ 20 ]}