LRP5

La proteína 5 relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad es una proteína que en humanos está codificada por el gen LRP5 . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} LRP5 es un componente clave del grupo de correceptores LRP5/ LRP6 / Frizzled que participa en la vía canónica Wnt . Las mutaciones en LRP5 pueden provocar cambios considerables en la masa ósea. Una mutación con pérdida de función causa el síndrome de pseudoglioma osteoporótico con una disminución de la masa ósea, mientras que una mutación con ganancia de función causa aumentos drásticos de la masa ósea.

LRP5 es un receptor transmembrana de lipoproteínas de baja densidad que comparte una estructura similar con LRP6 . En cada proteína, aproximadamente el 85% de su longitud de 1600 aminoácidos es extracelular. Cada una tiene cuatro motivos de hélice β en el extremo amino terminal que se alternan con cuatro repeticiones similares al factor de crecimiento epidérmico (EGF). La mayoría de los ligandos extracelulares se unen a LRP5 y LRP6 en las hélices β. Cada proteína tiene un segmento de 22 aminoácidos de un solo paso que atraviesa la membrana celular y un segmento de 207 aminoácidos que es interno a la célula. ^{[ 8 ]}

LRP5 actúa como correceptor con LRP6 y los miembros de la familia de proteínas Frizzled para transducir señales de las proteínas Wnt a través de la vía canónica de Wnt . ^{[ 8 ]} Esta proteína desempeña un papel clave en la homeostasis esquelética. ^{[ 7 ]}

El promotor LRP5 contiene sitios de unión para KLF15 y SP1 . ^{[ 9 ]} Además, la región 5' del gen LRP5 contiene cuatro sitios de unión para RUNX2 . ^{[ 10 ]} Se ha demostrado en ratones y humanos que LRP5 inhibe la expresión de TPH1 , la enzima biosintética limitante de la velocidad para la serotonina en las células enterocromafines del duodeno ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]} y que el exceso de serotonina plasmática conduce a la inhibición en el hueso. Por otro lado, un estudio en ratones ha demostrado un efecto directo de Lrp5 sobre el hueso. ^{[ 17 ]}

Se ha demostrado que LRP5 interactúa con AXIN1 . ^{[ 18 ] [ 19 ]}

Las señales canónicas de WNT se transducen a través del receptor Frizzled y el correceptor LRP5/ LRP6 para regular negativamente la actividad de GSK3beta ( GSK3B ) sin depender de la fosforilación de Ser-9 . ^{[ 20 ]} La reducción de las señales canónicas de Wnt tras el agotamiento de LRP5 y LRP6 da como resultado la degradación de p120- catenina . ^{[ 21 ]}

La vía de señalización Wnt se relacionó por primera vez con el desarrollo óseo cuando se descubrió que una mutación con pérdida de función en LRP5 causaba el síndrome de osteoporosis-pseudoglioma. ^{[ 22 ]} Poco después, dos estudios informaron que las mutaciones con ganancia de función en LRP5 causaban una alta masa ósea. ^{[ 23 ] [ 24 ]} Muchas enfermedades relacionadas con la densidad ósea son causadas por mutaciones en el gen LRP5. Existe controversia sobre si el hueso crece a través de Lrp5 a través del hueso o del intestino. ^{[ 25 ]} La mayoría de los datos actuales apoyan el concepto de que la masa ósea está controlada por LRP5 a través de los osteocitos. ^{[ 26 ]} Los ratones con las mismas mutaciones de ganancia de función de Lrp5 también tienen una alta masa ósea. ^{[ 27 ]} La alta masa ósea se mantiene cuando la mutación ocurre solo en las extremidades o en las células del linaje osteoblástico. ^{[ 17 ]} La mecanotransducción ósea ocurre a través de Lrp5 ^{[ 28 ]} y se suprime si Lrp5 se elimina solo en los osteocitos . ^{[ 29 ]} Hay ensayos clínicos prometedores sobre osteoporosis dirigidos a la esclerostina , una proteína específica de los osteocitos que inhibe la señalización Wnt al unirse a Lrp5. ^{[ 26 ] [ 30 ]} Un modelo alternativo que se ha verificado en ratones y en humanos es que Lrp5 controla la formación ósea al inhibir la expresión de TPH1 , la enzima biosintética limitante de la velocidad para la serotonina , una molécula que regula la formación ósea, en las células enterocromafines del duodeno ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]} y que el exceso de serotonina plasmática conduce a la inhibición en el hueso. Otro estudio encontró que un inhibidor diferente de Tph1 disminuyó los niveles de serotonina en la sangre y el intestino, pero no afectó la masa ósea ni los marcadores de formación ósea. ^{[ 17 ]}

LRP5 puede ser esencial para el desarrollo de la vasculatura retiniana y puede desempeñar un papel en la maduración capilar. ^{[ 31 ]} Las mutaciones en este gen también causan vitreorretinopatía exudativa familiar . ^{[ 7 ]}

Un ligando extracelular derivado de la glía, Norrin, actúa sobre un receptor transmembrana, Frizzled4 , un correceptor, Lrp5, y una proteína de membrana auxiliar, TSPAN12 , en la superficie de las células endoteliales en desarrollo para controlar un programa transcripcional que regula el crecimiento y la maduración endotelial. ^{[ 32 ]}

La eliminación del gen LRP5 en ratones provocó un aumento de los niveles de colesterol plasmático con una dieta rica en grasas debido a la disminución de la eliminación hepática de los remanentes de quilomicrones . Al ser alimentados con una dieta normal, los ratones deficientes en LRP5 mostraron una tolerancia a la glucosa marcadamente alterada , con una marcada reducción del ATP y ^el Ca²⁺ intracelulares en respuesta a la glucosa, y una alteración en la secreción de insulina inducida por la glucosa. La producción de IP3 en respuesta a la glucosa también se redujo en los islotes LRP5-, posiblemente debido a una marcada reducción de varios transcritos de genes implicados en la detección de glucosa en dichos islotes. Los islotes deficientes en LRP5 carecían de la secreción de insulina estimulada por Wnt-3a . Estos datos sugieren que la señalización WntLRP5 contribuye a la secreción de insulina inducida por la glucosa en los islotes. ^{[ 33 ]}

En los condrocitos osteoartríticos , la vía Wnt/beta-catenina se activa con una regulación positiva significativa de la expresión del ARNm de beta-catenina. La expresión del ARNm y la proteína LRP5 también se regulan positivamente de forma significativa en el cartílago osteoartrítico en comparación con el cartílago normal, y la expresión del ARNm de LRP5 aumentó aún más con la vitamina D. El bloqueo de la expresión de LRP5 mediante siRNA contra LRP5 resultó en una disminución significativa de la expresión del ARNm y la proteína MMP13 . El papel catabólico de LRP5 parece estar mediado por la vía Wnt/beta-catenina en la osteoartritis humana. ^{[ 34 ]}

El polifenol curcumina aumenta la expresión de ARNm de LRP5. ^{[ 35 ]}

Las mutaciones en LRP5 causan enfermedad hepática poliquística , ^{[ 36 ]} y también se ha relacionado con afecciones como fibrosis tubulointersticial, enfermedad renal poliquística y aterosclerosis. ^{[ 37 ]}

• Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre vitreorretinopatía exudativa familiar, autosómica dominante.

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .