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Lacritina

La lacritina es una glicoproteína de 12,3 kDa codificada en humanos por el gen LACRT . [ 3 ] [ 4 ] El descubrimiento de la lacritina surgió de un cribado de factores que estimul...

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La lacritina es una glicoproteína de 12,3 kDa codificada en humanos por el gen LACRT . [ 3 ] [ 4 ] El descubrimiento de la lacritina surgió de un cribado de factores que estimulan la secreción de proteínas lagrimales. [ 4 ] [ 5 ] La lacritina es una proteína secretada que se encuentra en las lágrimas y la saliva . La lacritina también promueve la secreción lagrimal, [ 4 ] [ 6 ] la proliferación [ 4 ] y la supervivencia de las células epiteliales , [ 7 ] y la cicatrización de heridas corneales. [ 8 ] La lacritina es, por lo tanto, un mitógeno prosecretor multifuncional con actividad de supervivencia celular. La escisión natural o bacteriana de la lacritina libera un fragmento C-terminal que es bactericida. [ 9 ] [ 10 ]

La mayor parte de la lacritina es producida por la glándula lagrimal , [ 4 ] incluyendo la glándula lagrimal accesoria de Wolfring. [ 11 ] Parte de la lacritina es producida por la glándula de Meibomio y por las células epiteliales de la conjuntiva y la córnea . [ 12 ] En conjunto, estos epitelios comprenden gran parte de la unidad funcional lagrimal (UFL). El ojo seco es la enfermedad más común de la UFL. Un número creciente de estudios sugiere que la lacritina puede estar regulada a la baja de forma diferencial en el ojo seco, [ 13 ] incluyendo el ojo seco relacionado con lentes de contacto. [ 14 ] La lacritina tópica promueve el lagrimeo en estudios preclínicos con conejos. [ 15 ] En el modelo de ratón knockout Aire de ojo seco (considerado similar al síndrome de Sjögren humano), la lacritina tópica restaura el lagrimeo inducido por pilocarpina, elimina en gran medida la tinción con verde de lisamina y reduce el tamaño de los focos inflamatorios en la glándula lagrimal. [ 16 ]

La focalización celular de la lacritina depende del proteoglicano de heparán sulfato de la superficie celular sindecano-1 (SDC1). [ 17 ] [ 18 ] La unión utiliza un interruptor "apagado-encendido" regulado por enzimas en el que la heparanasa epitelial activa (HPSE) escinde el heparán sulfato para exponer un sitio de unión en la región N-terminal de la proteína central del sindecano-1. [ 17 ] Luego, parece que se liga un receptor acoplado a proteína G (GPCR). [ 19 ] Las células diana envían señales a NFAT y mTOR [ 19 ] si las condiciones son adecuadas para la proliferación, o a AKT y FOXO3 en condiciones de estrés. [ 7 ]

Estructura

La lacritina consta de 119 aminoácidos después de la escisión del péptido señal N-terminal y muestra varias hélices alfa predichas , principalmente en la mitad C-terminal. De estas, las dos C-terminales han sido confirmadas por dicroísmo circular . [ 19 ] La hélice alfa más C-terminal es anfipática con residuos hidrofóbicos e hidrofílicos en caras opuestas. La cara hidrofóbica es un importante elemento de unión a sindecano-1 . [ 18 ] PONDR (Predictor de Regiones Desordenadas Naturalmente) [ 20 ] predice que las mitades C-terminal y N-terminal son respectivamente ' ordenadas ' y 'desordenadas'. 11-12 sitios de O-glicosilación predichos pueblan la mitad N-terminal. La hélice alfa anfipática C-terminal es también el sitio del único sitio de N-glicosilación de la lacritina . En la queratopatía climática por gotas , este sitio no está glicosilado . [ 21 ] La lacritina generada recombinantemente en E. coli (sin glicosilación) y la lacritina en las lágrimas (glicosilada) difieren en tamaño con movilidades respectivas de ~18 y ~25 kDa por SDS-PAGE. Con un peso molecular predicho del núcleo proteico de 12,3 kDa, es posible que la movilidad se vea parcialmente retardada por las hélices alfa anfipáticas de la lacritina. El p I predicho de la proteína central de la lacritina es 5. [ 13 ]

La lacritina está sujeta a la reticulación por la transglutaminasa tisular , dando lugar a multímeros de lacritina, incluyendo dímeros y trímeros. [ 22 ] La reticulación se inicia en 1 minuto in vitro, requiriendo tan solo 0,1 nM de lacritina. [ 22 ] El nivel de ~0,6 micromolar de transglutaminasa tisular estimado en lágrimas humanas es suficiente para promover la reticulación. [ 22 ] La reticulación involucra a los donantes lisina 82 y 85 y al aceptor glutamina 106. [ 22 ] La glutamina 106 reside dentro de la hélice alfa anfipática cerca del extremo C responsable de la unión al extremo N de sindecano-1 . [ 18 ] En consecuencia, la lacritina reticulada se une débilmente al sindecano-1 [ 22 ] y es inactiva.

Se han detectado varias variantes de empalme de lacritina en Aceview, [ 23 ] a partir de datos EST de NEIBank . [ 24 ] La lacritina-b (11,1 kDa; p I 5,3) carece de la secuencia SIVEKSILTE. La lacritina-c (10,7 kDa; p I 4,6) presenta un nuevo extremo C que debería ser incapaz de unirse a sindecano-1 y carece de actividad de supervivencia celular. [ 7 ]

Las variantes de empalme son proteoformas . Las proteoformas incluyen formas de lacritina procesadas proteolíticamente. La secuenciación de espectrometría de masas de arriba hacia abajo reveló que las lágrimas humanas contienen cinco proteoformas de lacritina-a N-terminales y cuarenta y dos C-terminales diferentes. [ 25 ] Algunas se aproximan a los péptidos sintéticos de lacritina bioactivos 'N-104', [ 9 ] 'N-94' y 'N-94/C-6' [ 26 ] del extremo C de la lacritina. Los estudios de inhibidores de proteasas sugieren que el procesamiento de la lacritina en proteoformas C-terminales requiere una variedad de proteasas lagrimales que incluyen catepsina B , calpaína , alanil amino peptidasa , arginil aminopeptidasa , MMP9 , MMP10 , catepsina G , calicreína plasmática , plasmina , trombina y tripsina . [ 26 ] Las proteoformas C-terminales, como la lacritina intacta, son selectivamente deficientes en lágrimas de ojo seco. [ 26 ]

Orientación celular

La lacritina actúa sobre un grupo restringido de células epiteliales (incluido el epitelio corneal humano ), y no sobre células fibroblásticas, de glioma o linfoblásticas. [ 19 ] El proteoglicano de la superficie celular sindecano-1 es parcialmente responsable. [ 17 ] [ 18 ]

Proteínas de superficie celular biotiniladas de una célula sensible a la lacritina se incubaron con lacritina en condiciones de sal fisiológica. Aquellas que se unieron a la lacritina se secuenciaron mediante espectrometría de masas . Pocas se unieron. La más prominente fue sindecano-1 (SDC1). En ensayos de pull-down confirmatorios, la unión no se compartió con los miembros de la familia sindecano-2 o sindecano-4 , [ 17 ] lo que indica que el núcleo de la proteína (y no las cadenas laterales de heparán sulfato cargadas negativamente) fue el sitio principal de unión. Un análisis posterior redujo el sitio a los 51 aminoácidos N-terminales del sindecano-1, [ 17 ] y posteriormente a la secuencia N-terminal GAGAL que está conservada en los sindecanos-1 de diferentes especies. [ 18 ] GAGAL promueve la helicidad alfa de la hélice alfa anfipática C-terminal de la lacritina y probablemente se une a la cara hidrofóbica. [ 18 ] El sindecano-1 se une a muchos factores de crecimiento a través de sus largas cadenas laterales de heparán sulfato . Sin embargo, las largas cadenas de heparán sulfato interfieren con la unión de la lacritina. Dado que los sindecanos siempre están decorados con heparán sulfato, esto significa que la heparanasa debe estar disponible para escindir parcial o completamente el heparán sulfato, permitiendo la unión de la lacritina. De hecho, no se detectó unión en células que carecían de heparanasa después del agotamiento por siRNA . [ 17 ] La unión se restauró mediante la adición de heparanasa o heparitinasa exógenas. [ 17 ] Por lo tanto, la heparanasa regula la función de la lacritina como un "interruptor de encendido". Los grupos 3-O sulfatados expuestos en el heparán sulfato escindido por la heparanasa [ 18 ] (que probablemente interactúa con la cara catiónica de la hélice alfa anfipática C-terminal de la lacritina) y una cadena de condroitín sulfato N-terminal (que probablemente también se une a la cara catiónica) parecen contribuir a la unión. [ 18 ] La mutagénesis puntual de la lacritina ha reducido el sitio de ligación. [ 18 ] Este novedoso mecanismo de la heparanasa parece, a primera vista, perjudicial para la salud ocular, ya que la liberación de heparanasa por los linfocitos invasores en el estroma corneal es inflamatoria. Sin embargo, la heparanasa es un producto de secreción normal del epitelio corneal. [ 27 ]

La mitogénesis dependiente de lacritina es inhibible por la toxina pertussis . [ 19 ] Esto implica que otro elemento clave de la especificidad de la acción de la lacritina es un receptor acoplado a proteína G que presumiblemente formaría un complejo de unión a la superficie celular con SDC1. La participación de un receptor acoplado a proteína G explicaría la rapidez de la señalización de la lacritina.

Función

La lacritina es una glicoproteína de la película lagrimal humana y, en menor medida, de la saliva, el lavado pulmonar [ 28 ] y el plasma [ 29 ] . Se produce principalmente en la glándula lagrimal [ 4 ] . También se produce algo de lacritina en la glándula de Meibomio y en las células epiteliales de la conjuntiva y la córnea [ 12 ] . El gen de la lacritina ( LACRT ) es uno de los genes con mayor regulación transcripcional en el ojo humano [ 30 ] . Los estudios funcionales sugieren un papel en la renovación epitelial de algunos epitelios no germinativos . Al fluir aguas abajo a través de los conductos , puede generar un "campo proliferativo" [ 19 ] . La lacritina también promueve la secreción [ 4 ] (incluida la de lipocalina-1 y lactoferrina [ 6 ] ), la supervivencia celular y la regeneración del epitelio corneal después de una lesión. [ 8 ] El tratamiento tópico tres veces al día con el péptido sintético de lacritina C-terminal 'Lacripep' (también conocido como 'N-94/C-6') a una concentración de 4 μM regeneró los nervios corneales y el epitelio de la superficie ocular en el modelo de ojo seco Aire-/- de ratón. [ 31 ] Esto plantea la posibilidad de que la lacritina pueda tener aplicaciones clínicas en el tratamiento del ojo seco , la enfermedad ocular más común . También puede ser beneficiosa para promover la cicatrización después de la cirugía LASIK o PRK . Estudios recientes sugieren que el monómero de lacritina se regula diferencialmente a la baja no solo en el ojo seco , [ 32 ] sino también en la blefaritis . [ 33 ]

La lacritina es un mitógeno prosecretor LFU y factor de supervivencia con una respuesta de dosis bifásica que es óptima a 1 - 10 nM para la lacritina recombinante humana en células humanas. [ 19 ] Concentraciones más altas de lacritina humana son óptimas en células de rata o ratón [ 4 ] o en ojos de conejo. [ 15 ] En un ensayo clínico de fase I/II reciente, una dosis tópica de 22 μM de 'Lacripep' aplicada tres veces al día fue efectiva a las dos semanas en pacientes con síndrome de Sjögren primario con una puntuación de sequedad ocular mayor que 60, una puntuación indicativa de ojo seco moderado a severo. Tanto la tinción corneal con fluoresceína como el síntoma de ardor/escozor se redujeron. De acuerdo con una respuesta de dosis bifásica, la dosis de 44 μM fue en gran medida ineficaz. [ 34 ] Una respuesta de dosis bifásica tiene una curva en forma de campana , con dosis menores o mayores que la dosis óptima menos efectivas. Otros mitógenos comparten esta propiedad. [ 19 ] Sin embargo, en ensayos de secreción utilizando lacritina de mono en células acinares lagrimales de mono, la respuesta a la dosis parece ser sigmoidal con un aumento de la secreción de lipocalina o lactoferrina a través de un estrecho rango de dosis de 0,1, 0,3 y 1 μM. [ 6 ] La lacritina fluye aguas abajo de la glándula lagrimal a través de conductos hacia el ojo .

La eliminación artificial de lacritina de lágrimas humanas normales reveló que las lágrimas sin lacritina no pueden promover la supervivencia de las células de la superficie ocular estresadas por citocinas inflamatorias. [ 7 ] Las lágrimas de ojo seco humano también carecen de esta actividad. Sin embargo, las lágrimas de ojo seco suplementadas con lacritina son totalmente protectoras. [ 7 ] De manera similar, las lágrimas con eliminación artificial de lacritina son deficientes en actividad bactericida. [ 9 ] El anticuerpo utilizado para eliminar la lacritina también elimina las proteoformas C-terminales. [ 26 ] Estas observaciones sugieren que, entre todas las proteínas de las lágrimas, la lacritina podría ser la principal protectora.

Las lágrimas de ojo seco son propensas a colapsar prematuramente, al igual que las lágrimas humanas normales a las que se les ha reducido artificialmente la cantidad de proteoformas C-terminales. [ 26 ] En ambos casos, la estabilidad se restablece en gran medida mediante la adición de péptidos de lacritina sintéticos N-94 o N-94/C-6 como proteoformas C-terminales sustitutas. [ 26 ] Cada péptido se inserta rápidamente en el ácido graso (O-acil)-omega-hidroxi ( OAHFA ) [ 26 ] que se cree que reside en el límite lipídico acuoso de las lágrimas. El OAHFA es la única clase de lípidos lagrimales aparentemente regulada a la baja en el ojo seco. [ 35 ]

Señalización

Se han estudiado las vías de señalización mitogénica, de supervivencia y de secreción de la lacritina.

La señalización mitogénica de la lacritina [ 19 ] sigue dos vías:

La rápida desfosforilación de PKCα provoca su movimiento transitorio desde el citoplasma hacia el aparato de Golgi y el núcleo periférico. Allí, forma un complejo con PKCα y PLCγ2, a partir del cual se inicia la señalización descendente de mTOR y NFAT. [ 19 ] La señalización ascendente de Gα i o Gα o sugiere la participación de un receptor acoplado a proteína G (GPCR). Un GPCR candidato está en estudio. Es probable que Syndecan-1 actúe como correceptor. La unión a lacritina podría mejorar su afinidad por el GPCR.

La señalización de supervivencia de la lacritina se observa cuando las células están estresadas. [ 7 ] La lacritina promueve la supervivencia y la homeostasis al estimular transitoriamente la autofagia. [ 7 ] El mecanismo parece implicar la acetilación del factor de transcripción FOXO3 estimulada por la lacritina. El FOXO3 acetilado actúa como ligando para el mediador autofágico ATG101. La lacritina también promueve el acoplamiento de FOXO1 (que se acetila con el estrés) con el mediador autofágico ATG7. En ausencia de lacritina, no se observa acoplamiento. [ 7 ] Por lo tanto, es probable que la acetilación por sí sola sea insuficiente para la unión de FOXO1-ATG7, a diferencia de una afirmación inicial. [ 36 ] La lacritina también restaura la fosforilación oxidativa y otros eventos metabólicos para rescatar a las células del estrés. [ 7 ]

La secreción de lipocalina y lactoferrina, proteínas lagrimales estimulada por la lacritina en las células acinares lagrimales de monos, no parece estar mediada por Ca²⁺ , a diferencia del agonista carbacol. [ 6 ] Cuando las células acinares lagrimales de monos se ven sometidas a estrés por citocinas inflamatorias (como ocurre en el ojo seco), el carbacol pierde su capacidad para promover la secreción de lipocalina. Sin embargo, la lacritina estimula la secreción de lipocalina incluso en presencia de estrés. [ 6 ]

Mecanismo bactericida

El fragmento C-terminal de la lacritina más bactericida es el N-104. El N-104 no es lítico. En cambio, actúa sobre la proteína de la membrana externa YaiW de las bacterias gramnegativas E. coli y P. aeruginosa para facilitar su translocación al periplasma (la región entre las membranas externa e interna). En el periplasma, el N-104 se une a dos transportadores: (i) el transportador de hierro ferroso FeoB y (ii) la subunidad PotH del transportador de poliaminas PotFGHI. De este modo, inhibe la captación de hierro ferroso y poliaminas. El N-104 se une y actúa en sinergia con el péptido bactericida de la trombina GKY20. La trombina también se encuentra en las lágrimas humanas. [ 10 ]

Distribución

Especies

La secuenciación genómica ensamblada por Ensembl revela la existencia de supuestos ortólogos de lacritina en otras especies. [ 37 ] La alineación genómica comparativa sugiere que la lacritina equina es la más similar a la lacritina humana entre todas las secuencias no primates examinadas. [ 32 ] Además, es detectable en lágrimas de caballo mediante inmunoblot o ELISA. [ 38 ] Los anticuerpos dirigidos al extremo C, pero no al extremo N, de la lacritina humana son los más efectivos [ 38 ] - en consonancia con la conservación predicha de la hélice alfa anfipática C-terminal [ 38 ] necesaria para la focalización celular. [ 17 ]

Tejido

Se ha examinado la distribución tisular en humanos y monos. La lacritina se expresa en mayor medida en la glándula lagrimal , incluyendo la glándula lagrimal accesoria de Wolfring. [ 11 ] La expresión es moderada en las glándulas salivales y leve en las glándulas mamarias (cáncer, pero no o raramente normales) y tiroides . [ 4 ] [ 30 ] [ 39 ] [ 40 ] La expresión en la glándula salival parece ser atribuible a un grupo discreto de células ductales no identificadas. [ 4 ] Se informó de algo de lacritina en el lavado broncoalveolar pulmonar [ 41 ] y plasma. [ 29 ] En la glándula lagrimal, las células acinares lagrimales polarizadas parecen ser las productoras más prolíficas de lacritina, como lo demuestra la fuerte tinción de los gránulos secretores [ 4 ] en consonancia con la liberación de lacritina después de la estimulación con carbacol. [ 12 ] La liberación dependiente de carbacol implica PKC y señalización de calcio. [ 42 ] Parte de la lacritina es producida por la glándula de Meibomio , y también por las células epiteliales de la conjuntiva y la córnea [ 12 ] que junto con la glándula lagrimal comprenden gran parte de la unidad funcional lagrimal (UFL). Vista en conjunto, la UFL es la principal fuente de lacritina en el cuerpo, y el ojo el principal órgano diana. [ 4 ]

Enfermedad

El ojo seco es la enfermedad ocular más común , que afecta al 5-6% de la población. La prevalencia aumenta al 6-9,8% en mujeres posmenopáusicas, [ 43 ] y hasta el 34% en ancianos. [ 44 ] Las lágrimas lubrican el párpado y son importantes para la refracción de la luz. Las lágrimas también promueven la salud epitelial. Solo una pequeña fracción de las 1543 proteínas estimadas [ 45 ] en las lágrimas son diferencialmente deficientes o reguladas al alza en el ojo seco. [ 32 ] El monómero de lacritina está diferencialmente regulado a la baja en el ojo seco por deficiencia acuosa de leve a grave, [ 46 ] y en el ojo seco relacionado con lentes de contacto. [ 14 ] En un ensayo más grande, el 95% de las lágrimas de pacientes con ojo seco por deficiencia acuosa eran deficientes en monómero de lacritina. [ 47 ] Dos estudios que no diferenciaron monómero de multímero sí observaron algún cambio de lacritina en el ojo seco. El tratamiento tópico de los ojos de ratones con ojo seco (modelo de ratón knockout de Aire para ojo seco) restauró el lagrimeo y suprimió tanto la tinción corneal como el tamaño de los focos inflamatorios en las glándulas lagrimales. [ 16 ] También se informó de una deficiencia de monómero de lacritina en las lágrimas de pacientes con blefaritis . [ 33 ] La blefaritis es una inflamación del párpado a menudo asociada con el ojo seco. [ 13 ] En la queratopatía climática en gotas , N119 parece no estar glicosilado . Además, una localización normal del cáncer de mama informada por algunos no se ha replicado en Unigene (el resultado de ' glándula mamaria ' es para cáncer de mama) y estudios de matrices genéticas, [ 40 ] pero algunos cánceres de mama parecen mostrar una expresión elevada [ 40 ] o amplificación del gen LACRT. [ 48 ] El análisis iTRAQ de lágrimas de diabéticos en diferentes etapas de la enfermedad detectó relativamente más lacritina, lisozima, lipofilina A, lipocalina 1, cadena lambda de inmunoglobulina y lactotransferrina en las lágrimas de pacientes con retinopatía diabética. El análisis no distinguió el monómero de lacritina del polímero y propuso la aplicación de todos como biomarcadores. [ 49 ] El monómero de lacritina lagrimal está sustancialmente elevado en las lágrimas de pacientes que sufren queratoncono de grados 2 a 3/4. [ 50 ]El monómero de lacritina lagrimal es apenas detectable en la etapa inicial de la infección por Fusarium solani en la queratitis fúngica. [ 51 ] También se regulan negativamente la lipocalina-1 lagrimal y la cistatina S. [ 51 ] La queratitis fúngica representa la mitad de todas las úlceras corneales en África e India [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ] - la principal causa de ceguera en estos países. [ 55 ] El ensayo clínico de fase II de 'Lacripep™ en sujetos con ojo seco asociado con síndrome de Sjögren primario' (NCT03226444) [ 56 ] se ha completado con una fuerte eficacia y una excelente tolerancia demostradas. También fue evidente que era necesaria una mayor optimización de la dosis para reducirla al rango de dosis óptimo de la respuesta de dosis en forma de campana. [ 34 ] Lacripep™ es el péptido sintético de lacritina 'N-94/C-6'.

Referencias

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