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Lenvatinib

Lenvatinib , comercializado entre otros nombres como Lenvima , es un medicamento contra el cáncer para el tratamiento de ciertos tipos de cáncer de tiroides y también para otros...

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Lenvatinib , comercializado entre otros nombres como Lenvima , es un medicamento contra el cáncer para el tratamiento de ciertos tipos de cáncer de tiroides y también para otros tipos de cáncer. Fue desarrollado por Eisai Co. y actúa como un inhibidor de múltiples quinasas contra las quinasas VEGFR1 , VEGFR2 y VEGFR3 . [ 4 ]

Usos médicos

Lenvatinib está aprobado (desde 2015) para el tratamiento del cáncer de tiroides diferenciado que es localmente recurrente o metastásico , progresivo y que no respondió al tratamiento con yodo radiactivo (radioyodo). [ 5 ] [ 6 ]

En mayo de 2016, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) lo aprobó (en combinación con everolimus ) para el tratamiento del carcinoma de células renales avanzado después de una terapia antiangiogénica previa. [ 7 ]

El fármaco también está aprobado en EE. UU. y en la Unión Europea para el carcinoma hepatocelular que no se puede extirpar quirúrgicamente en pacientes que no han recibido terapia oncológica por vía oral o inyectable. [ 8 ] [ 9 ]

Efectos adversos

La hipertensión (presión arterial alta) fue el efecto secundario más común en los estudios (73% de los pacientes, frente al 16% en el grupo placebo ), seguida de la diarrea (67% frente al 17%) y la fatiga (67% frente al 35%). [ 6 ] Otros efectos secundarios comunes incluyeron disminución del apetito, hipotensión (presión arterial baja), trombocitopenia (bajo recuento de plaquetas), náuseas y dolor muscular y óseo. [ 5 ]

Interacciones

Dado que lenvatinib prolonga moderadamente el intervalo QT , la adición de otros fármacos con esta propiedad podría aumentar el riesgo de un tipo de arritmia cardíaca, concretamente la taquicardia ventricular polimórfica (torsades de pointes) . No se esperan interacciones relevantes con inhibidores e inductores enzimáticos . [ 6 ]

Farmacología

Mecanismo de acción

Lenvatinib es un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor multiobjetivo que bloquea varias proteínas clave involucradas en vías de señalización relacionadas con el cáncer . Inhibe los tres principales receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR1, VEGFR2 y VEGFR3), así como los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR1, FGFR2, FGFR3 y FGFR4), el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) alfa, c-Kit y el protooncogén RET . La inhibición de VEGFR2 se considera la causa principal del efecto secundario más común, la hipertensión. [ 5 ] Lenvatinib exhibe una fuerte actividad inhibitoria contra las RTK VEGFR 1, 2 y 3, con valores de K i de 1,3, 0,74 y 0,71 nM, respectivamente. También inhibe las RTK FGFR 1, 2 y 3 (K i = 22, 8,2 y 15 nM, respectivamente), así como RET y KIT (K i = 1,5 y 11 nM, respectivamente). [ 10 ]

Farmacocinética

El lenvatinib se absorbe rápidamente en el intestino, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas entre una y cuatro horas después (de tres a siete horas si se toma con alimentos). Se estima que su biodisponibilidad es de aproximadamente el 85 %. La sustancia se une casi por completo (98-99 %) a las proteínas plasmáticas , principalmente a la albúmina . [ 5 ]

El lenvatinib es oxidado por las enzimas del citocromo P450 (CYP) y posteriormente metabolizado a las quinolinonas M2' y M3' por la aldehído oxidasa (AO). [ 11 ]

El lenvatinib es metabolizado por la enzima hepática CYP3A4 a desmetil-lenvatinib (M2). El M2 y el propio lenvatinib son oxidados por la aldehído oxidasa (AO) a sustancias llamadas M2' y M3', [ 11 ] los principales metabolitos en las heces. Otro metabolito, también mediado por una enzima CYP, es el N -óxido M3. También se produce metabolización no enzimática, lo que resulta en un bajo potencial de interacciones con inhibidores e inductores enzimáticos. [ 5 ]

La vida media terminal es de 28 horas, y aproximadamente dos tercios se excretan a través de las heces y un cuarto a través de la orina. [ 5 ]

Química

El lenvatinib se utiliza en forma de sal mesilato ( número CAS 857890-39-2 ).

Historia

En 2006 se realizó un ensayo clínico de fase I en pacientes con cáncer. [ 12 ] En marzo de 2011 se inició un ensayo de fase III para el tratamiento de pacientes con cáncer de tiroides. [ 13 ]

Lenvatinib recibió la designación de medicamento huérfano para el tratamiento de varios tipos de cáncer de tiroides que no responden al yodo radiactivo en EE. UU. y Japón en 2012 y en Europa en 2013. [ 14 ]

En febrero de 2015, la FDA de EE. UU. aprobó lenvatinib para el tratamiento del cáncer de tiroides diferenciado progresivo y refractario al yodo radiactivo. [ 15 ] En mayo de 2015, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) aprobó el fármaco para la misma indicación. [ 16 ]

En mayo de 2016, la FDA lo aprobó (en combinación con everolimus ) para el tratamiento del carcinoma de células renales avanzado después de una terapia antiangiogénica previa. [ 7 ]

En agosto de 2018, la FDA aprobó lenvatinib para el tratamiento de primera línea de personas con carcinoma hepatocelular (CHC) irresecable. [ 9 ]

Referencias

  1. ↑ "Medicamentos con receta: registro de nuevas entidades químicas en Australia, 2016" . Administración de Productos Terapéuticos (TGA) . 21 de junio de 2022. Consultado el 10 de abril de 2023 .
  2. ↑ "Autorizaciones de nuevos medicamentos de Health Canada: Aspectos destacados de 2015" . Health Canada . 4 de mayo de 2016. Consultado el 7 de abril de 2024 .
  3. ↑ "Kisplyx EPAR" . Agencia Europea de Medicamentos . 25 de agosto de 2016. Consultado el 7 de enero de 2024 .
  4. ↑ Matsui J, Funahashi Y, Uenaka T, Watanabe T, Tsuruoka A, Asada M (septiembre de 2008). "El inhibidor multiquinasa E7080 suprime las metástasis ganglionares y pulmonares del tumor mamario humano MDA-MB-231 mediante la inhibición de la quinasa del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF-R) 2 y VEGF-R3" . Clinical Cancer Research . 14 (17): 5459–65 . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-07-5270 . PMID 18765537 . 
  5. 1 2 3 4 5 6 Haberfeld H, ed. (2015). Austria-Codex (en alemán). Viena: Österreichischer Apothekerverlag.
  6. 1 2 3 Información profesional sobre medicamentos de la FDA para Lenvima.
  7. 1 2 "Lenvatinib en combinación con everolimus" . Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) . 16 de mayo de 2016. Archivado del original el 20 de mayo de 2016.
  8. ↑ "Lenvima" . Agencia Europea de Medicamentos . 28 de mayo de 2015.
  9. 1 2 "La FDA aprueba lenvatinib para el carcinoma hepatocelular irresecable" . Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) . 16 de agosto de 2018. Archivado del original el 28 de septiembre de 2019. Consultado el 16 de agosto de 2018 .
  10. ↑ Yamamoto Y, Matsui J, Matsushima T, Obaishi H, Miyazaki K, Nakamura K, et al. (2014). "Lenvatinib, un inhibidor de la angiogénesis dirigido a VEGFR/FGFR, muestra una amplia actividad antitumoral en modelos de xenoinjertos de tumores humanos asociada con la densidad de microvasos y la cobertura de pericito" . Vascular Cell . 6 : 18. doi : 10.1186/2045-824X-6-18 . PMC 4156793. PMID 25197551 .   
  11. 1 2 Inoue K, Mizuo H, Kawaguchi S, Fukuda K, Kusano K, Yoshimura T (agosto de 2014). "Vía metabólica oxidativa de lenvatinib mediada por aldehído oxidasa". Metabolismo y disposición de fármacos . 42 (8): 1326– 33. doi : 10.1124/dmd.114.058073 . PMID 24914245. S2CID 206497491 .  
  12. ↑ Glen H, Boss D, Evans TR, Roelvink M, et al. (2007). "Estudio de fase I para determinar la dosis de E7080 en pacientes con neoplasias malignas avanzadas" . Journal of Clinical Oncology, Actas de la Reunión Anual de la ASCO, Parte I. 25 ( 18S): 14073. Archivado del original el 24 de febrero de 2012. Consultado el 2 de septiembre de 2009 . 
  13. ↑ Número de ensayo clínico NCT01321554 para "Ensayo de E7080 en cáncer de tiroides diferenciado refractario a 131I" en ClinicalTrials.gov
  14. ↑ "Ensayo de fase III muestra que lenvatinib cumple con el criterio de valoración principal de beneficio en la supervivencia libre de progresión en el tratamiento del cáncer de tiroides diferenciado refractario al yodo radiactivo" (PDF) . Eisai. 3 de febrero de 2014.
  15. ↑ Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. Aprobaciones y notificaciones de seguridad en hematología/oncología (cáncer).
  16. ↑ «Resumen del informe público europeo de evaluación (EPAR) de Lenvima» . Agencia Europea de Medicamentos . 17 de septiembre de 2018. Archivado del original el 20 de junio de 2018. Consultado el 9 de enero de 2016 .