Everolimus

Everolimus , vendido bajo la marca Afinitor, entre otras, es un medicamento utilizado como inmunosupresor para prevenir el rechazo de trasplantes de órganos ^{[ 9 ]} y como terapia dirigida en el tratamiento del cáncer de células renales y otros tumores. ^{[ 10 ]}

Este compuesto también se utiliza en tecnologías de stents liberadores de fármacos cardiovasculares para inhibir la reestenosis .

Es el derivado 40- O- (2-hidroxietil) del sirolimus y funciona de manera similar al sirolimus como inhibidor de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR). ^{[ 11 ]}

Novartis lo comercializa con los nombres comerciales Zortress (EE. UU.) y Certican (Unión Europea y otros países) en medicina de trasplantes, y como Afinitor (tumores en general) y Votubia (tumores como resultado del complejo de esclerosis tuberosa (CET)) en oncología.

Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . ^{[ 12 ]} Está disponible como medicamento genérico . ^{[ 13 ]}

El everolimus está aprobado para diversas afecciones:

• Cáncer renal avanzado (aprobado por la FDA de EE. UU. en marzo de 2009) ^{[ 14 ]}
• Prevención del rechazo de órganos después de un trasplante renal (FDA de EE. UU., abril de 2010) ^{[ 15 ]}
• Astrocitoma subependimario de células gigantes (SEGA) asociado con esclerosis tuberosa (TS) en pacientes que no son aptos para intervención quirúrgica (US FDA octubre de 2010) ^{[ 16 ]}
• Tumores neuroendocrinos pancreáticos progresivos o metastásicos no extirpables quirúrgicamente (mayo de 2011) ^{[ 17 ]}
• Cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas con cáncer avanzado de tipo receptor hormonal positivo, HER2 negativo, en combinación con exemestano (FDA de EE. UU., julio de 2012) ^{[ 18 ]}
• Prevención del rechazo de órganos tras un trasplante de hígado (febrero de 2013)
• Tumores neuroendocrinos (TNE) progresivos, bien diferenciados y no funcionales, de origen gastrointestinal (GI) o pulmonar, con enfermedad irresecable, localmente avanzada o metastásica (FDA de EE. UU., febrero de 2016). ^{[ 19 ]}
• Crisis epilépticas de inicio parcial asociadas al complejo de esclerosis tuberosa en pacientes adultos y pediátricos de 2 años o más. (FDA de EE. UU., abril de 2018). ^{[ 20 ]}

El NHS England ha sido criticado por las demoras en la decisión sobre una política para la prescripción de everolimus en el tratamiento de la esclerosis tuberosa . Veinte médicos enviaron una carta a la junta en apoyo de la organización benéfica Tuberous Sclerosis Association diciendo que "alrededor de 32 pacientes con necesidades críticas, cuyos médicos creen que el tratamiento con everolimus es su mejor o única opción, no tienen esperanza de acceder a financiación. La mayoría ha estado esperando muchos meses. Aproximadamente la mitad de estos pacientes están en riesgo inminente de un evento catastrófico (hemorragia renal o insuficiencia renal) con un alto riesgo de muerte evitable". ^{[ 21 ]} En mayo de 2015 se informó que Luke Henry y Stephanie Rudwick, padres de una niña que padece esclerosis tuberosa, estaban intentando vender su casa en Brighton para recaudar 30 000 libras esterlinas para pagar el tratamiento de su hija Bethany, que tiene tumores en el cerebro, los riñones y el hígado y sufre hasta 50 ataques epilépticos al día. ^{[ 22 ]}

A fecha de octubre de 2010 Se están llevando a cabo ensayos de fase III en cáncer gástrico , carcinoma hepatocelular y linfoma . ^{[ 16 ]} El uso experimental de everolimus en la enfermedad de injerto contra huésped crónica refractaria se informó en 2012. ^{[ 23 ]}

Los resultados provisionales del ensayo de fase III de 2011 mostraron que añadir Afinitor (everolimus) al tratamiento con exemestano contra el cáncer de mama avanzado puede mejorar significativamente la supervivencia libre de progresión en comparación con el tratamiento con exemestano solo. ^{[ 24 ]}

Un estudio publicado en 2012 muestra que la sensibilidad al everolimus varía entre pacientes según sus genomas tumorales. ^{[ 25 ]} Un grupo de pacientes con carcinoma de vejiga metastásico avanzado ^{[ 26 ]} tratados con everolimus reveló un único paciente que tuvo una respuesta completa al tratamiento con everolimus durante 26 meses. Los investigadores secuenciaron el genoma de este paciente y lo compararon con diferentes genomas de referencia y con los genomas de otros pacientes. Descubrieron que las mutaciones en TSC1 llevaron a una mayor duración de la respuesta al everolimus y a un aumento en el tiempo hasta la recurrencia del cáncer. Aparentemente, el TSC1 mutado había hecho que estos tumores fueran vulnerables al tratamiento con everolimus.

Un ensayo clínico de fase IIa aleatorizado, controlado con placebo, sobre everolimus, publicado en 2014, demostró que everolimus mejoró la respuesta a una vacuna contra la gripe en un 20 % en voluntarios ancianos sanos. ^{[ 27 ]} Un ensayo clínico de fase IIa aleatorizado, controlado con placebo, publicado en 2018, demostró que everolimus en combinación con dactolisib redujo la tasa de infecciones notificadas en una población anciana. ^{[ 27 ]}

En comparación con el compuesto original rapamicina , everolimus es más soluble en agua. ^{[ 28 ]} En comparación con la rapamicina, everolimus es más selectivo para el complejo proteico mTORC1 , con poco impacto en el complejo mTORC2 . ^{[ 29 ]} Esto puede conducir a una hiperactivación de la quinasa AKT mediante la inhibición del bucle de retroalimentación negativa de mTORC1 , sin inhibir la retroalimentación positiva de mTORC2 sobre AKT. Este aumento de AKT puede conducir a una mayor supervivencia en algunos tipos de células. Por lo tanto, everolimus tiene efectos importantes sobre el crecimiento, la proliferación y la supervivencia celular.

Se ha demostrado que la inhibición de mTORC1 mediante everolimus normaliza los vasos sanguíneos tumorales, aumenta los linfocitos infiltrantes del tumor y mejora la terapia de transferencia celular adoptiva . ^{[ 30 ]}

Además, se cree que mTORC2 desempeña un papel importante en el metabolismo de la glucosa y el sistema inmunitario, lo que sugiere que la inhibición selectiva de mTORC1 mediante fármacos como everolimus podría lograr muchos de los beneficios de la rapamicina sin la intolerancia a la glucosa y la inmunosupresión asociadas . ^{[ 29 ]}

TSC1 y TSC2 , genes implicados en la esclerosis tuberosa , actúan como genes supresores de tumores regulando la actividad de mTORC1. Por lo tanto, tanto la pérdida como la inactivación de uno de estos genes conducen a la activación de mTORC1. ^{[ 31 ]}

El everolimus se une a su receptor proteico FKBP12 , que interactúa directamente con mTORC1, inhibiendo su señalización posterior. Como consecuencia, los ARNm que codifican proteínas implicadas en el ciclo celular y en el proceso de glucólisis se ven afectados o alterados, y se inhibe el crecimiento tumoral. ^{[ 31 ]}

Un ensayo con 10  mg/día en pacientes con tumores neuroendocrinos (TNE) de origen gastrointestinal o pulmonar informó que "el everolimus se suspendió por reacciones adversas en el 29% de los pacientes y se requirió una reducción o retraso de la dosis en el 70% de los pacientes tratados con everolimus. Se produjeron reacciones adversas graves en el 42% de los pacientes tratados con everolimus, incluyendo 3 eventos fatales (insuficiencia cardíaca, insuficiencia respiratoria y choque séptico). Las reacciones adversas más comunes (incidencia mayor o igual al 30%) fueron estomatitis, infecciones, diarrea, edema periférico, fatiga y erupción cutánea. Las anomalías sanguíneas más comunes encontradas (incidencia mayor o igual al 50%) fueron anemia, hipercolesterolemia, linfopenia, elevación de la aspartato transaminasa (AST) e hiperglucemia en ayunas". ^{[ 19 ]}

El everolimus podría tener un papel en el trasplante cardíaco, ya que se ha demostrado que reduce la vasculopatía crónica del aloinjerto en dichos trasplantes. También podría tener un papel similar al del sirolimus en los trasplantes renales y de otros órganos. ^{[ 32 ]}

Aunque el sirolimus había generado temores sobre el uso de inhibidores de m-TOR en receptores de trasplante hepático, debido a la posible trombosis temprana de la arteria hepática y pérdida del injerto, el uso de everolimus en el contexto del trasplante hepático es prometedor. Jeng et al., ^{[ 33 ]} en su estudio de 43 pacientes, concluyeron la seguridad de everolimus en la fase temprana después del trasplante hepático de donante vivo. En su estudio, no se observó trombosis de la arteria hepática ni infección de la herida. Además, se correlacionó un posible papel de everolimus en la reducción de la recurrencia del carcinoma hepatocelular después del trasplante hepático. Se  demostró que un nivel mínimo objetivo de 3 ng/mL a los 3 meses era beneficioso en receptores con disfunción renal pretrasplante. En su estudio, 6 de 9 pacientes con insuficiencia renal mostraron una recuperación significativa de la función renal, mientras que 3 mostraron un mayor deterioro, uno de los cuales requirió hemodiálisis. ^{[ 34 ]} Se observó un impacto positivo en el carcinoma hepatocelular (CHC) cuando se utilizó everolimus como inmunosupresión primaria comenzando tan pronto como la primera semana después de la cirugía de trasplante de hígado de donante vivo (LDLT). ^{[ 35 ]}

El everolimus se utiliza en los stents coronarios liberadores de fármacos como inmunosupresor para prevenir la reestenosis . Abbott Vascular fabrica un stent liberador de everolimus (EES) llamado Xience Alpine. Este utiliza la plataforma de stent de cromo-cobalto Multi-Link Vision y el everolimus de Novartis. El producto está ampliamente disponible a nivel mundial, incluyendo Estados Unidos, la Unión Europea y los países de Asia-Pacífico (APAC). Boston Scientific también comercializa EES; entre sus productos más recientes se encuentran Promus Elite y Synergy.

La inhibición de mTOR , la diana molecular del everolimus, prolonga la vida útil de organismos modelo, incluidos los ratones, ^{[ 36 ]} y se ha sugerido la inhibición de mTOR como terapia antienvejecimiento. Novartis utilizó everolimus en un ensayo clínico, y se demostró que el tratamiento a corto plazo mejoraba la respuesta a la vacuna contra la gripe en personas mayores, posiblemente revirtiendo la inmunosenescencia . ^{[ 37 ]} El tratamiento con everolimus en ratones produce efectos secundarios metabólicos reducidos en comparación con el sirolimus . ^{[ 29 ]}

• Sedrani R, Cottens S, Kallen J, Schuler W (agosto de 1998). "Modificación química de la rapamicina: el descubrimiento de SDZ RAD". Transplantation Proceedings . 30 (5): 2192– 2194. doi : 10.1016/S0041-1345(98)00587-9 . PMID 9723437 .