Lenzilumab

Lenzilumab ( DCI ; código de desarrollo KB003 ) ^{[ 1 ]} es un anticuerpo monoclonal humanizado (clase IgG1 kappa) ^{[ 2 ]} que se dirige al factor estimulante de colonias 2 (CSF2)/factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos ( GM-CSF ).

La evidencia preclínica y los datos clínicos implican al GM-CSF como un iniciador crucial en la vía inflamatoria sistémica que impulsa el síndrome de liberación de citoquinas (SLC) asociado a las células T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T), grave y potencialmente mortal . El GM-CSF es producido por las células CAR-T tras el reconocimiento de las células diana, lo que activa las células mieloides y las obliga a producir la proteína quimioatrayente de monocitos 1 (MCP-1) y su receptor (CCR2). ^{[ 3 ] [ 4 ]} Las células CAR-T con deficiencia de GM-CSF protegen a los ratones del SLC; sin embargo, los ratones con deficiencia de IL-6 que recibieron células CAR-T de tipo salvaje no fueron protegidos del SLC. ^{[ 5 ]} Además, los ratones a los que se les infundieron células CAR-T con deficiencia de GM-CSF tienen niveles séricos significativamente más bajos de MCP-1, IL-6, MIG y MIP-1 que los ratones que recibieron células CAR-T de tipo salvaje, lo que demuestra el papel de la señalización del GM-CSF en las primeras etapas de la cascada inflamatoria. La administración de lenzilumab en un modelo de xenoinjerto derivado de un paciente redujo significativamente el síndrome de liberación de citoquinas (SLC) y la neurotoxicidad en ratones, preservando al mismo tiempo la eficacia antileucémica. ^{[ 6 ]} Un ensayo multicéntrico de fase I/II, que incluye al MD Anderson Cancer Center , evaluará lenzilumab como profilaxis para el SLC y la neurotoxicidad en colaboración con Kite y actualmente se encuentra en fase de reclutamiento. ^{[ 7 ]}

Además, se ha demostrado que el GM-CSF es fundamental en la activación de las células T del donante sobre las células mieloides del huésped y del donante en la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) tras el alotrasplante hematopoyético. ^{[ 8 ] [ 9 ]} Los ratones que reciben aloinjertos deficientes en GM-CSF presentan una incidencia y gravedad de EICH significativamente reducidas. ^{[ 10 ]} Un estudio de fase II con la Universidad de Zúrich y el grupo IMPACT de trasplante de células madre del Reino Unido investigará la eficacia de lenzilumab en la prevención de la EICH aguda y actualmente se encuentra en fase de planificación activa. ^{[ 11 ]}

A raíz de la reciente pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), se ha investigado el papel del GM-CSF en la inmunopatología mediada por citocinas de la lesión pulmonar y el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). El plasma de pacientes hospitalizados con COVID-19 confirmado presenta niveles elevados de varias citocinas inflamatorias, como IL-1β, IL-2, GM-CSF, IFN-γ, IP-10, MCP-1, MIP-1A/B, TNFα y VEGF, lo que indica una tormenta de citocinas . ^{[ 12 ]} Es importante destacar que se encontraron niveles significativamente más altos de MCP-1, MIP-1A e IP-10 (todos ellos derivados del GM-CSF) en pacientes ingresados ​​en la UCI en comparación con pacientes hospitalizados pero no ingresados ​​en la UCI. Se ha presentado a la FDA un protocolo de fase III para evaluar la eficacia de lenzilumab en la prevención y el tratamiento del SDRA. ^{[ 13 ]}

Lenzilumab está siendo desarrollado por Humanigen Inc. y fue diseñado originalmente para el tratamiento de la leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) y la leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ). ^{[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]} Estudios in vitro en células humanas han demostrado que Lenzilumab puede inducir sensibilidad en células mieloides y monocíticas , lo que sugiere la aplicabilidad del anticuerpo en indicaciones de LMMC y LMMJ. ^{[ 17 ]} A partir de 2017, lenzilumab se encuentra actualmente en ensayos clínicos para LMMC. ^{[ 18 ] [ 19 ]} Antes de su aplicación en el tratamiento de la LMMC, se evaluó el uso de lenzilumab en el tratamiento del asma insuficientemente controlada ^{[ 20 ]} y la artritis reumatoide . ^{[ 21 ]}

Los NIH han elegido lenzilumab para su ensayo ACTIV-5 Big Effect. ^{[ 22 ] [ 23 ]}

• Rituximab
• Tipifarnib