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elastasa de neutrófilos

La elastasa de neutrófilos ( EC 3.4.21.37 , elastasa de leucocitos , ELANE , ELA2 , elastasa 2 , neutrófilo , elaszym , serina elastasa , subtipo elastasa de leucocitos humanos ...

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La elastasa de neutrófilos ( EC 3.4.21.37 , elastasa de leucocitos , ELANE , ELA2 , elastasa 2 , neutrófilo , elaszym , serina elastasa , subtipo elastasa de leucocitos humanos (HLE) ) es una serina proteasa de la misma familia que la quimotripsina y tiene una amplia especificidad de sustrato. La elastasa de neutrófilos es secretada por los neutrófilos durante la inflamación y destruye bacterias y tejido del huésped. [ 5 ] También se localiza en las trampas extracelulares de neutrófilos (NETs), debido a su alta afinidad por el ADN, una propiedad inusual para las serina proteasas. [ 6 ]

Al igual que otras serina proteasas, contiene un sistema de transferencia de carga compuesto por la tríada catalítica de residuos de histidina , aspartato y serina, que se encuentran dispersos a lo largo de la secuencia primaria del polipéptido, pero que se unen en la conformación tridimensional de la proteína plegada. El gen que codifica la elastasa de neutrófilos, ELA2, consta de cinco exones . La elastasa de neutrófilos está estrechamente relacionada con otras serina proteasas inmunitarias citotóxicas, como las granzimas y la catepsina G. Está más distantemente relacionada con la CELA1 digestiva . [ 6 ]

La elastasa de neutrófilos ( EC 3.4.21.37 ) tiene 218 aminoácidos y dos cadenas de carbohidratos unidas a asparagina (véase glicosilación ). Se encuentra en los gránulos azurófilos del citoplasma de los neutrófilos . Al parecer, existen dos isoformas de elastasa de neutrófilos, denominadas IIa y IIb.

Gene

En los humanos, la elastasa de neutrófilos está codificada por el gen ELANE , que reside en el cromosoma 11. [ 7 ]

Función

Las elastasas forman una subfamilia de serina proteasas que hidrolizan muchas proteínas además de la elastina. Los humanos tienen seis genes de elastasa que codifican las proteínas estructuralmente similares elastasa 1, 2, 2A, 2B, 3A y 3B. La elastasa de neutrófilos hidroliza proteínas dentro de los lisosomas especializados de los neutrófilos, llamados gránulos azurófilos , así como proteínas de la matriz extracelular después de la liberación de la proteína por los neutrófilos activados. La elastasa de neutrófilos puede desempeñar un papel en enfermedades degenerativas e inflamatorias mediante su proteólisis del colágeno IV y la elastina de la matriz extracelular. Esta proteína degrada la proteína de membrana externa A (OmpA) de E. coli, así como los factores de virulencia de bacterias como Shigella, Salmonella y Yersinia. [ 8 ] Las mutaciones en este gen están asociadas con neutropenia cíclica (CyN) y neutropenia congénita grave (SCN). Se han descubierto al menos 95 mutaciones causantes de enfermedades en este gen. [ 9 ] Este gen se encuentra agrupado con otros miembros de la familia de genes de serina proteasas, los genes azurocidina 1 y proteinasa 3, en el cromosoma 19pter. Los tres genes se expresan de forma coordinada y sus productos proteicos se empaquetan juntos en gránulos azurófilos durante la diferenciación de los neutrófilos. [ 10 ]

Importancia clínica

La elastasa de neutrófilos es una enzima proteasa importante que, cuando se expresa de forma anómala, puede causar enfisema o cambios enfisematosos. Esto implica la destrucción de la estructura pulmonar y el aumento de los espacios aéreos. Las mutaciones del gen ELANE causan neutropenia congénita cíclica y grave , que es una falla en la maduración de los neutrófilos. [ 11 ] En 2019, un estudio confirmó que la deleción de ELANE no causa neutropenia. [ 12 ]

inhibidores

Para minimizar el daño a los tejidos, existen pocos inhibidores de la elastasa de neutrófilos. Un grupo de inhibidores son las Serpinas (inhibidores de serina proteasa). [ 13 ] Se ha demostrado que la elastasa de neutrófilos interactúa con la alfa 2-antiplasmina , que pertenece a la familia de proteínas Serpinas. [ 14 ] [ 15 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 ENSG00000197561 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000277571, ENSG00000197561 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000020125 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Belaaouaj A, Kim KS, Shapiro SD (agosto de 2000). "Degradación de la proteína de membrana externa A en la eliminación de Escherichia coli por la elastasa de neutrófilos". Science . 289 (5482): 1185–8 . Bibcode : 2000Sci...289.1185B . doi : 10.1126/science.289.5482.1185 . PMID 10947984 . 
  6. 1 2 Thomas MP, Whangbo J, McCrossan G, Deutsch AJ, Martinod K, Walch M, Lieberman J (junio de 2014). "La unión de la proteasa leucocitaria a los ácidos nucleicos promueve la localización nuclear y la escisión de las proteínas de unión a ácidos nucleicos" . J. Immunol . 192 (11): 5390–7 . doi : 10.4049/jimmunol.1303296 . PMC 4041364. PMID 24771851 .  
  7. ↑ Takahashi H, Nukiwa T, Yoshimura K, Quick CD, States DJ, Holmes MD, Whang-Peng J, Knutsen T, Crystal RG (octubre de 1988). "Estructura del gen de la elastasa de neutrófilos humanos" . J. Biol. Chem . 263 (29): 14739–47 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)68099-8 . PMID 2902087 . 
  8. ↑ Weinrauch Y, Drujan D, Shapiro SD, Weiss J, Zychlinsky A (mayo de 2002). "La elastasa de neutrófilos ataca los factores de virulencia de las enterobacterias". Nature . 417 ( 6884): 91– 4. Bibcode : 2002Natur.417...91W . doi : 10.1038/417091a . PMID 12018205. S2CID 4341470 .  
  9. ↑ Šimčíková D, Heneberg P (diciembre de 2019). "Refinamiento de las predicciones de la medicina evolutiva basadas en la evidencia clínica de las manifestaciones de las enfermedades mendelianas" . Scientific Reports . 9 (1) 18577. Bibcode : 2019NatSR...918577S . doi : 10.1038/ s41598-019-54976-4 . PMC 6901466. PMID 31819097 .  
  10. ↑ "Entrez Gene: ELA2 elastasa 2, neutrófilo" .
  11. ↑ Dale DC, Link DC (enero de 2009). " Las múltiples causas de neutropenia congénita grave" . N. Engl. J. Med . 360 (1): 3– 5. doi : 10.1056/NEJMp0806821 . PMC 4162527. PMID 19118300 .  
  12. ↑ Horwitz MS, Laurino MY, Keel SB (agosto de 2019). "Mutación por deleción del gen completo ELANE" . Blood Advances . 3 (16): 2470– 2473. doi : 10.1182/bloodadvances.2019000498 . PMC 6712528. PMID 31427279 .  
  13. ↑ Korkmaz B, Horwitz MS, Jenne DE, Gauthier F (diciembre de 2010). "Elastasa de neutrófilos, proteinasa 3 y catepsina G como dianas terapéuticas en enfermedades humanas" . Pharmacol . Rev. 4 ( 62): 726– 59. doi : 10.1124/pr.110.002733 . PMC 2993259. PMID 21079042 .  
  14. ↑ Brower MS, Harpel PC (agosto de 1982). "Escisión proteolítica e inactivación del inhibidor de alfa 2-plasmina y del inactivador C1 por la elastasa de leucocitos polimorfonucleares humanos" . J. Biol. Chem . 257 (16): 9849–54 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)34149-8 . PMID 6980881 . 
  15. ↑ Shieh BH, Travis J (mayo de 1987). "El sitio reactivo de la alfa 2-antiplasmina humana" . J. Biol. Chem . 262 (13): 6055–9 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)45536-6 . PMID 2437112 . 

Lecturas adicionales

  • Dale DC, Liles WC, Garwicz D, Aprikyan AG (2001). "Implicaciones clínicas de las mutaciones de la elastasa de neutrófilos en la neutropenia congénita y cíclica". J. Pediatr. Hematol. Oncol . 23 (4): 208– 10. doi : 10.1097/00043426-200105000-00005 . PMID 11846296 . 
  • Horwitz M, Benson KF, Duan Z, Person RE, Wechsler J, Williams K, Albani D, Li FQ (2003). "Papel de la elastasa de neutrófilos en los síndromes de insuficiencia de médula ósea: resurgimiento genético molecular de la hipótesis de la chalona". Curr. Opin. Hematol . 10 (1): 49– 54. doi : 10.1097/00062752-200301000-00008 . PMID 12483111 . S2CID 22277675 .  
  • Ancliff PJ, Gale RE, Linch DC (2003). "Mutaciones de la elastasa de neutrófilos en la neutropenia congénita". Hematología . 8 (3): 165– 71. doi : 10.1080/1024533031000107497 . PMID 12745650 . S2CID 19283939 .  
  • Horwitz M, Benson KF, Duan Z, Li FQ, Person RE (2004). "Neuropenia hereditaria: los perros explican las mutaciones de la elastasa de neutrófilos humanos". Trends Mol Med . 10 (4): 163– 70. doi : 10.1016/j.molmed.2004.02.002 . PMID 15059607 . 
  • Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre neutropenias relacionadas con ELANE
  • Neutrófilos + Elastasa en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P08246 (elastasa de neutrófilos) en el PDBe-KB .