Hispanopedia WikiUna región de control de locus ( LCR ) es un elemento cis-regulador de largo alcance que potencia la expresión de genes ligados en sitios distales de la cromatina . Funciona de manera dependiente del número de copias y es específica de tejido, como se observa en la expresión selectiva de genes de β-globina en células eritroides . [ 1 ] Los niveles de expresión de los genes pueden ser modificados por la LCR y elementos próximos al gen, como promotores , potenciadores y silenciadores . La LCR funciona reclutando complejos modificadores de la cromatina , coactivadores y de transcripción . [ 2 ] Su secuencia está conservada en muchos vertebrados, y la conservación de sitios específicos puede sugerir importancia en la función. [ 2 ] Se ha comparado con un superpotenciador , ya que ambos realizan una regulación cis de largo alcance mediante el reclutamiento del complejo de transcripción. [ 3 ]
Historia
La LCR de la β-globina se identificó hace más de 20 años en estudios con ratones transgénicos . Estos estudios determinaron que la LCR era necesaria para la regulación normal de la expresión del gen de la β-globina. [ 4 ] La evidencia de la presencia de este elemento regulador adicional provino de un grupo de pacientes que carecían de una región de 20 kb aguas arriba del clúster de la β-globina, la cual era vital para la expresión de cualquiera de los genes de la β-globina. Aunque todos los genes y los demás elementos reguladores estaban intactos, sin este dominio, ninguno de los genes del clúster de la β-globina se expresaba. [ 5 ]
Ejemplos
Aunque el nombre implica que la LCR se limita a una sola región, esta implicación solo se aplica a la LCR de la β-globina ( HBB-LCR ). Otros estudios han encontrado que una sola LCR puede distribuirse en múltiples áreas alrededor y dentro de los genes que controla. La LCR de la β-globina en ratones y humanos se encuentra entre 6 y 22 kb río arriba del primer gen de la globina ( épsilon ). Controla los siguientes genes: [ 1 ] [ 2 ]
- HBE1 , subunidad épsilon de la hemoglobina (embrionaria)
- HBG2 , subunidad gamma-2 de la hemoglobina (fetal)
- HBG1 , subunidad gamma-1 de la hemoglobina (fetal)
- HBD , subunidad delta de la hemoglobina (adulto)
- HBB , subunidad beta de la hemoglobina (adulto)
Existe una LCR de opsina ( OPSIN-LCR ) que controla la expresión de OPN1LW y las primeras copias de OPN1MW en el cromosoma X humano, aguas arriba de estos genes. [ 6 ] Una LCR disfuncional puede causar la pérdida de expresión de ambas opsinas, lo que lleva a la monocromatismo de conos azules . [ 7 ] Esta LCR también se conserva en peces teleósteos , incluido el pez cebra . [ 8 ]
Hasta 2002, se conocen 21 áreas LCR en humanos. [ 1 ] Hasta 2019, se registran 11 LCR humanos en la base de datos del NCBI. [ 9 ]
Modelos propuestos de la función LCR
Aunque se han realizado estudios para intentar identificar un modelo de cómo funciona el LCR, la evidencia para los siguientes modelos no está fuertemente respaldada ni descartada. [ 1 ]
Modelo de bucle
Los factores de transcripción se unen a los núcleos de los sitios hipersensibles y hacen que el LCR forme un bucle que puede interactuar con el promotor del gen que regula. [ 1 ]
Modelo de seguimiento
Los factores de transcripción se unen a la LCR para formar un complejo. Este complejo se desplaza a lo largo de la hélice del ADN hasta que puede unirse al promotor del gen que regula. Una vez unido, el aparato transcripcional aumenta la expresión génica. [ 1 ]
Modelo de seguimiento facilitado
Esta hipótesis combina los modelos de bucle y seguimiento, sugiriendo que los factores de transcripción se unen al LCR para formar un bucle, que luego busca y se une al promotor del gen que regula. [ 1 ]
Modelo de vinculación
Los factores de transcripción se unen al ADN desde la LCR hasta el promotor de forma ordenada mediante proteínas que no se unen al ADN y modificadores de la cromatina. Esto cambia la conformación de la cromatina para exponer el dominio transcripcional. [ 1 ]
Enfermedades relacionadas con el LCR
Estudios realizados en ratones transgénicos han demostrado que la eliminación de la región LCR de la β-globina provoca que dicha región del cromosoma se condense en un estado heterocromático . [ 1 ] [ 2 ] Esto conlleva una disminución en la expresión de los genes de la β-globina, lo que puede causar β-talasemia en humanos y ratones.
Referencias
- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Li Q, Peterson KR, Fang X, Stamatoyannopoulos G (noviembre de 2002). " Regiones de control de locus" . Blood . 100 (9): 3077– 86. doi : 10.1182/blood-2002-04-1104 . PMC 2811695. PMID 12384402 .
- 1 2 3 4 Levings PP, Bungert J (marzo de 2002). "La región de control del locus de la beta-globina humana" . European Journal of Biochemistry . 269 (6): 1589– 99. doi : 10.1046/j.1432-1327.2002.02797.x . PMID 11895428 .
- ↑ Gurumurthy A, Shen Y, Gunn EM, Bungert J (enero de 2019). "Separación de fases y regulación de la transcripción: ¿son los superpotenciadores y las regiones de control del locus sitios primarios de ensamblaje del complejo de transcripción?" . BioEssays . 41 (1) e1800164. doi : 10.1002/bies.201800164 . PMC 6484441 . PMID 30500078 .
- ↑ Gerstein MB, Bruce C, Rozowsky JS, Zheng D, Du J, Korbel JO, et al. (junio de 2007). "¿Qué es un gen, después de ENCODE? Historia y definición actualizada" . Genome Research . 17 (6): 669–81 . doi : 10.1101/gr.6339607 . PMID 17567988 .
- ↑ Nussbaum R, McInnes R, Willard H (2016). Thompson & Thompson Genetics in Medicine (Octava ed.). Filadelfia: Elsevier. pág. 200.
- ↑ Deeb SS (junio de 2006). "Genética de la variación en la visión del color humana y el mosaico de conos retinianos". Current Opinion in Genetics & Development . 16 (3): 301–7 . doi : 10.1016/j.gde.2006.04.002 . PMID 16647849 .
- ↑ Carroll J, Rossi EA, Porter J, Neitz J, Roorda A, Williams DR, Neitz M (septiembre de 2010). "La eliminación de la región de control del locus (LCR) del conjunto de genes de opsina ligados al cromosoma X provoca la alteración del mosaico de conos" . Vision Research . 50 (19): 1989–99 . doi : 10.1016/j.visres.2010.07.009 . PMC 3005209. PMID 20638402 .
- ↑ Tam KJ, Watson CT, Massah S, Kolybaba AM, Breden F, Prefontaine GG, Beischlag TV (noviembre de 2011). "Función reguladora de secuencias conservadas río arriba de los genes de opsina sensibles a ondas largas en peces teleósteos" . Vision Research . 51 ( 21–22 ): 2295–303 . doi : 10.1016/j.visres.2011.09.010 . PMID 21971525 .
- ↑ "Búsqueda: "región de control del locus" [ título ] Y "Homo sapiens" [ porgn ] Y vivo [ prop ] " . NCBI Gene . Consultado el 20 de agosto de 2019 .
- Epigenética
