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ARN largo no codificante

Diferentes tipos de ARN largos no codificantes. [ 1 ] Los ARN largos no codificantes ( ARNnc largos , lncRNA ) son un tipo de ARN, generalmente definido como transcripciones de ...

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Diferentes tipos de ARN largos no codificantes. [ 1 ]

Los ARN largos no codificantes ( ARNnc largos , lncRNA ) son un tipo de ARN, generalmente definido como transcripciones de más de 200 nucleótidos que no se traducen en proteínas. [ 2 ] Este límite arbitrario distingue a los ARNnc largos de los ARN pequeños no codificantes, como los microARN (miRNA), los ARN de interferencia pequeños (siRNA), los ARN que interactúan con Piwi (piRNA), los ARN nucleolares pequeños (snoRNA) y otros ARN cortos. [ 3 ] Dado que algunos lncRNA genuinos pueden codificar proteínas pequeñas, la definición más reciente de lncRNA es una clase de transcripciones de más de 200 nucleótidos que tienen una capacidad de codificación nula o limitada. [ 4 ]

La definición de lncRNA difiere de la de otros ARN como siRNA, mRNA, miRNA y snoRNA porque no está relacionada con la función del ARN. Un lncRNA es cualquier transcrito que no pertenece a ninguno de los otros ARN bien caracterizados y tiene una longitud superior a 200-500 nucleótidos. Algunos científicos creen que la mayoría de los lncRNA no tienen una función biológicamente relevante porque son transcripciones de ADN basura . [ 5 ] [ 6 ]

Abundancia

Los transcritos largos no codificantes se encuentran en muchas especies. Los proyectos de secuenciación de ADN complementario (ADNc) a gran escala, como FANTOM, revelan la complejidad de estos transcritos en humanos. [ 7 ] El proyecto FANTOM3 identificó ~35.000 transcritos no codificantes que presentan muchas características de los ARN mensajeros , incluyendo la adición de una caperuza 5' , el empalme y la poliadenilación , pero tienen poco o ningún marco de lectura abierto (ORF). [ 7 ] Este número representa una estimación inferior conservadora, ya que omitió muchos transcritos únicos y transcritos no poliadenilados ( los datos de los microarrays muestran que más del 40% de los transcritos no están poliadenilados). [ 8 ] La identificación de los ARNnc dentro de estas bibliotecas de ADNc es un desafío, ya que puede ser difícil distinguir los transcritos codificantes de proteínas de los no codificantes. Se ha sugerido a través de múltiples estudios que los testículos [ 9 ] y los tejidos neurales expresan la mayor cantidad de ARN largos no codificantes de cualquier tipo de tejido . [ 10 ] Utilizando FANTOM5, se han identificado 27.919 ncRNA largos en diversas fuentes humanas. [ 11 ]

Cuantitativamente, estos transcritos demuestran una abundancia aproximadamente 10 veces menor que los ARNm , [ 12 ] [ 13 ] lo cual se explica en gran medida por una mayor variación célula a célula en los niveles de expresión de los lncRNA en las células individuales, en comparación con los genes codificadores de proteínas y los genes no codificantes bien caracterizados. [ 14 ] Esto es consistente con la idea de que muchos de estos transcritos son transcritos espurios no funcionales y las regiones transcritas no son genes según ninguna definición estándar. [ 5 ] [ 6 ]

En general, la mayoría (~78%) de los lncRNA se caracterizan por ser específicos de tejido , en comparación con solo ~19% de los mRNA. [ 12 ] Además de una mayor especificidad tisular, los lncRNA se caracterizan por una mayor especificidad de etapa de desarrollo , [ 15 ] y especificidad de subtipo celular en tejidos como la neocorteza humana [ 16 ] y otras partes del cerebro, regulando el correcto desarrollo y función cerebral. [ 17 ] En 2022, una integración exhaustiva de lncRNA de bases de datos existentes reveló que hay 95 243 lncRNA y 323 950 transcritos en humanos. [ 18 ]

En comparación con los mamíferos, relativamente pocos estudios se han centrado en la prevalencia de lncRNAs en plantas . Sin embargo, un estudio extenso que consideró 37 especies de plantas superiores y seis algas identificó ~200.000 transcripciones no codificantes utilizando un enfoque in silico , [ 19 ] que también estableció la base de datos asociada Green Non-Coding Database ( GreeNC ), un repositorio de lncRNAs de plantas.

Organización genómica

En 2005, el panorama del genoma de los mamíferos se describió como numerosos "focos" de transcripción separados por largos tramos de espacio intergénico . [ 7 ] Si bien algunos ncRNA largos se encuentran dentro de los tramos intergénicos, la mayoría son transcripciones superpuestas en sentido y antisentido que a menudo incluyen genes codificadores de proteínas, [ 20 ] dando lugar a una jerarquía compleja de isoformas superpuestas. [ 21 ] Las secuencias genómicas dentro de estos focos transcripcionales a menudo se comparten dentro de una serie de transcripciones codificantes y no codificantes en las direcciones de sentido y antisentido. [ 22 ] Por ejemplo, 3012 de 8961 cDNA previamente anotados como secuencias codificantes truncadas dentro de FANTOM2 fueron designados posteriormente como variantes genuinas de ncRNA de cDNA codificadores de proteínas. [ 7 ] Si bien la abundancia y conservación de estas disposiciones sugieren que tienen relevancia biológica, la complejidad de estos focos dificulta una evaluación sencilla.

El consorcio GENCODE ha recopilado y analizado un conjunto exhaustivo de anotaciones de lncRNA humanos y su organización genómica , modificaciones, localizaciones celulares y perfiles de expresión tisular. [ 10 ] Su análisis indica que los lncRNA humanos muestran un sesgo hacia los transcritos de dos exones . [ 10 ]

Traducción

Ha habido un debate considerable sobre si los lncRNA han sido mal anotados y si en realidad codifican proteínas . Se ha descubierto que varios lncRNA codifican péptidos con una función biológicamente significativa. [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] Los estudios de perfilado de ribosomas han sugerido que entre el 40 % y el 90 % de los lncRNA anotados se traducen , [ 26 ] [ 27 ] aunque existe desacuerdo sobre el método correcto para analizar los datos de perfilado de ribosomas. [ 28 ] Además, se cree que muchos de los péptidos producidos por los lncRNA pueden ser altamente inestables y carecer de función biológica. [ 27 ]

Conservación

Las secuencias de la mayoría de los transcritos largos no codificantes no están conservadas, lo que apoya la idea de que la mayoría de ellos son transcritos espurios sin función biológica. Los estudios iniciales sobre la conservación de lncRNA observaron que algunos de ellos estaban enriquecidos en elementos de secuencia conservados , [ 29 ] empobrecidos en tasas de sustitución e inserción/deleción [ 30 ] y empobrecidos en variantes de frecuencia rara, [ 31 ] indicativo de selección purificadora que mantiene la función del lncRNA. Sin embargo, investigaciones posteriores sobre lncRNA de vertebrados revelaron que, si bien algunos lncRNA están conservados en secuencia, no están conservados en transcripción . [ 32 ] [ 33 ] [ 9 ] En otras palabras, incluso cuando la secuencia de un lncRNA humano está conservada en otra especie de vertebrado, a menudo no hay transcripción de un lncRNA en la región genómica ortóloga . Algunos argumentan que estas observaciones sugieren la falta de funcionalidad de la mayoría de los lncRNA, [ 34 ] [ 35 ] [ 5 ] mientras que otros argumentan que pueden ser indicativas de una rápida selección adaptativa específica de la especie . [ 36 ]

Aunque la mayoría de los transcritos largos no codificantes no están conservados, cientos de lncRNA se conservan a nivel de secuencia. Se han realizado varios intentos para delimitar las diferentes categorías de firmas de selección observadas entre los lncRNA, incluyendo: lncRNA con una fuerte conservación de secuencia a lo largo de toda la longitud del gen , lncRNA en los que solo una porción del transcrito (por ejemplo , el extremo 5′ , los sitios de empalme ) está conservada, y lncRNA que se transcriben a partir de regiones sinténicas del genoma pero no tienen similitud de secuencia reconocible. [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ] Además, se han realizado intentos para identificar estructuras secundarias conservadas en los lncRNA, aunque estos estudios han dado lugar a resultados contradictorios. [ 40 ] [ 41 ] Varios de los lncRNA mejor estudiados han indicado conservación de la estructura dentro de los dominios funcionales del lncRNA, con falta de similitud de secuencia entre especies. [ 42 ]

Funciones

Algunos grupos han afirmado que la mayoría de los ARN largos no codificantes en mamíferos probablemente sean funcionales, [ 43 ] [ 44 ] pero otros grupos han afirmado lo contrario. [ 5 ] [ 6 ] Esta es un área de investigación activa.

Algunos lncRNAs han sido anotados funcionalmente en LncRNAdb (una base de datos de lncRNAs descritos en la literatura), [ 45 ] [ 46 ] y la mayoría de ellos se han descrito en humanos . Más de 2600 lncRNAs humanos con evidencias experimentales han sido curados por la comunidad en LncRNAWiki (una plataforma wiki , de edición pública y contenido abierto para la curación comunitaria de lncRNAs humanos). [ 47 ] Según la curación de los mecanismos funcionales de los lncRNAs basada en la literatura, se informa ampliamente que los lncRNAs participan en la regulación de ceRNA , la regulación transcripcional y la regulación epigenética. [ 47 ] Otro estudio de secuenciación a gran escala proporciona evidencia de que muchos transcritos que se creía que eran lncRNAs pueden, de hecho, traducirse en proteínas . [ 48 ]

En la regulación de la transcripción genética

En la transcripción específica de genes

En los eucariotas , la transcripción del ARN es un proceso estrictamente regulado. Los ARN no codificantes actúan sobre diferentes aspectos de este proceso, dirigiéndose a moduladores transcripcionales, la ARN polimerasa (RNAP) II e incluso el dúplex de ADN para regular la expresión génica. [ 49 ] [ 50 ]

Los ARN no codificantes modulan la transcripción mediante varios mecanismos, incluyendo su función como correguladores, la modificación de la actividad de los factores de transcripción o la regulación de la asociación y actividad de los correguladores. Por ejemplo, el ARN no codificante Evf-2 funciona como un coactivador del factor de transcripción homeobox Dlx2 , que desempeña funciones importantes en el desarrollo del prosencéfalo y la neurogénesis . [ 51 ] [ 52 ] Sonic hedgehog induce la transcripción de Evf-2 a partir de un elemento ultraconservado ubicado entre los genes Dlx5 y Dlx6 durante el desarrollo del prosencéfalo. [ 51 ] Evf-2 luego recluta al factor de transcripción Dlx2 al mismo elemento ultraconservado, donde Dlx2 posteriormente induce la expresión de Dlx5. La existencia de otros elementos ultra- o altamente conservados similares dentro del genoma de los mamíferos que se transcriben y cumplen funciones potenciadoras sugiere que Evf-2 podría ser un ejemplo de un mecanismo generalizado que regula genes del desarrollo con patrones de expresión complejos durante el crecimiento de los vertebrados. [ 53 ] [ 54 ] De hecho, se ha demostrado que la transcripción y expresión de elementos ultraconservados no codificantes similares son anormales en la leucemia humana y contribuyen a la apoptosis en células de cáncer de colon , lo que sugiere su implicación en la tumorigénesis de forma similar al ARN codificante de proteínas. [ 55 ] [ 56 ] [ 57 ]

Los ARN no codificantes locales también pueden reclutar programas transcripcionales para regular la expresión de genes codificadores de proteínas adyacentes .

La proteína de unión a ARN TLS se une e inhibe las actividades de la proteína de unión a CREB y la histona acetiltransferasa p300 en un gen diana reprimido, la ciclina D1 . El reclutamiento de TLS al promotor de la ciclina D1 está dirigido por ARN no codificantes largos expresados ​​a niveles bajos y anclados a regiones reguladoras 5' en respuesta a señales de daño en el ADN. [ 58 ] Además, estos ARN no codificantes locales actúan cooperativamente como ligandos para modular las actividades de TLS. En sentido amplio, este mecanismo permite a la célula aprovechar las proteínas de unión a ARN , que constituyen una de las clases más grandes dentro del proteoma de los mamíferos , e integrar su función en programas transcripcionales. Se ha demostrado que los ARN no codificantes largos nacientes aumentan la actividad de la proteína de unión a CREB, lo que a su vez aumenta la transcripción de ese ARN no codificante. [ 59 ] Un estudio encontró que un lncRNA en la dirección antisentido de la apolipoproteína A1 (APOA1) regula la transcripción de APOA1 a través de modificaciones epigenéticas . [ 60 ]

Evidencia reciente ha planteado la posibilidad de que la transcripción de genes que escapan a la inactivación del cromosoma X pueda estar mediada por la expresión de ARN no codificante largo dentro de los dominios cromosómicos que escapan . [ 61 ]

Regulación de la maquinaria de transcripción basal

Los ncRNA también se dirigen a factores de transcripción generales necesarios para la transcripción de todos los genes por la RNAP II . [ 49 ] Estos factores generales incluyen componentes del complejo de iniciación que se ensamblan en promotores o participan en la elongación de la transcripción. Un ncRNA transcrito desde un promotor menor corriente arriba del gen de la dihidrofolato reductasa (DHFR) forma un triplex estable de ARN-ADN dentro del promotor mayor de DHFR para evitar la unión del cofactor transcripcional TFIIB . [ 62 ] Este novedoso mecanismo de regulación de la expresión génica puede representar un método generalizado de control del uso de promotores, ya que existen miles de triplex de ARN-ADN en el cromosoma eucariota . [ 63 ] El ncRNA U1 puede inducir la transcripción uniéndose a TFIIH y estimulándolo para fosforilar el dominio C-terminal de la RNAP II. [ 64 ] Por el contrario , el ncRNA 7SK es capaz de reprimir la elongación de la transcripción al, en combinación con HEXIM1 / 2 , formar un complejo inactivo que impide que PTEFb fosforile el dominio C-terminal de la RNAP II, [ 64 ] [ 65 ] [ 66 ] reprimiendo la elongación global en condiciones de estrés. Estos ejemplos, que evitan modos específicos de regulación en promotores individuales, proporcionan un medio para afectar rápidamente los cambios globales en la expresión génica .

La capacidad de mediar rápidamente en cambios globales también es evidente en la rápida expresión de secuencias repetitivas no codificantes . Los elementos Alu nucleares cortos intercalados ( SINE ) en humanos y los elementos B1 y B2 análogos en ratones han logrado convertirse en los elementos móviles más abundantes dentro de los genomas, comprendiendo ~10% del genoma humano y ~6% del genoma del ratón , respectivamente. [ 67 ] [ 68 ] Estos elementos son transcritos como ncRNA por la RNAP III en respuesta a estrés ambiental como el choque térmico , [ 69 ] donde luego se unen a la RNAP II con alta afinidad y previenen la formación de complejos de preiniciación activos. [ 70 ] [ 71 ] [ 72 ] [ 73 ] Esto permite la represión amplia y rápida de la expresión génica en respuesta al estrés. [ 70 ] [ 73 ]

Una disección de las secuencias funcionales dentro de los transcritos de ARN Alu ha esbozado una estructura modular análoga a la organización de dominios en factores de transcripción de proteínas. [ 74 ] El ARN Alu contiene dos 'brazos', cada uno de los cuales puede unirse a una molécula de ARN polimerasa II, así como dos dominios reguladores que son responsables de la represión transcripcional de la ARN polimerasa II in vitro. [ 73 ] Estos dos dominios de estructura laxa pueden incluso concatenarse a otros ARN no codificantes, como los elementos B1, para impartir su función represora. [ 73 ] La abundancia y distribución de elementos Alu y elementos repetitivos similares en todo el genoma de los mamíferos puede deberse en parte a que estos dominios funcionales se han incorporado a otros ARN no codificantes largos durante la evolución, siendo la presencia de dominios de secuencia repetida funcional una característica común de varios ARN no codificantes largos conocidos, incluidos Kcnq1ot1 , Xlsirt y Xist . [ 75 ] [ 76 ] [ 77 ] [ 78 ]

Además del choque térmico , la expresión de elementos SINE (incluidos los ARN Alu, B1 y B2) aumenta durante el estrés celular como la infección viral [ 79 ] en algunas células cancerosas [ 80 ] donde pueden regular de manera similar los cambios globales en la expresión génica. La capacidad de los ARN Alu y B2 para unirse directamente a la ARN polimerasa II proporciona un mecanismo amplio para reprimir la transcripción. [ 71 ] [ 73 ] Sin embargo, hay excepciones específicas a esta respuesta global donde los ARN Alu o B2 no se encuentran en los promotores activados de los genes que se están induciendo, como los genes de choque térmico . [ 73 ] Esta jerarquía adicional de regulación que exime a los genes individuales de la represión generalizada también involucra un ARN no codificante largo, el ARN de choque térmico-1 (HSR-1). Se argumentó que el HSR-1 está presente en las células de mamíferos en un estado inactivo, pero ante el estrés se activa para inducir la expresión de los genes de choque térmico . [ 81 ] Esta activación implica una alteración conformacional de HSR-1 en respuesta al aumento de las temperaturas, lo que permite su interacción con el activador transcripcional HSF-1, que trimeriza e induce la expresión de genes de choque térmico. [ 81 ] En sentido amplio, estos ejemplos ilustran un circuito regulador anidado dentro de los ncRNA en el que los ARN Alu o B2 reprimen la expresión génica general , mientras que otros ncRNA activan la expresión de genes específicos .

Transcrito por la ARN polimerasa III

Muchos de los ncRNA que interactúan con factores de transcripción generales o con la propia RNAP II (incluidos 7SK , Alu y los ARN B1 y B2) son transcritos por la RNAP III , [ 82 ] desacoplando su expresión de la RNAP II, a la que regulan. La RNAP III también transcribe otros ncRNA, como BC2, BC200 y algunos microARN y snoARN, además de genes de ncRNA de mantenimiento celular como los ARNt , los ARNr 5S y los snARN . [ 82 ] La existencia de un transcriptoma de ncRNA dependiente de la RNAP III que regula su contraparte dependiente de la RNAP II está respaldada por el hallazgo de un conjunto de ncRNA transcritos por la RNAP III con homología de secuencia a genes codificadores de proteínas. Esto llevó a los autores a postular una red reguladora funcional 'cogen/gen', [ 83 ] mostrando que uno de estos ncRNA, 21A, regula la expresión de su gen socio antisentido, CENP-F en trans.

En la regulación postranscripcional

Además de regular la transcripción, los ARN no codificantes (ARNnc) también controlan diversos aspectos del procesamiento postranscripcional del ARNm . Al igual que los ARN reguladores pequeños, como los microARN y los ARNsno , estas funciones suelen implicar el apareamiento de bases complementarias con el ARNm diana. La formación de dúplex de ARN entre ARNnc complementario y ARNm puede enmascarar elementos clave dentro del ARNm necesarios para la unión de factores trans, afectando potencialmente cualquier paso de la expresión génica postranscripcional , incluyendo el procesamiento y empalme del pre-ARNm , el transporte, la traducción y la degradación. [ 84 ]

En el empalme

El empalme del ARNm puede inducir su traducción y diversificar funcionalmente el repertorio de proteínas que codifica. El ARNm de Zeb2 requiere la retención de un intrón 5'UTR que contiene un sitio de entrada ribosómica interna para una traducción eficiente. [ 85 ] La retención del intrón depende de la expresión de un transcrito antisentido que complementa el sitio de empalme 5' intrónico . [ 85 ] Por lo tanto, la expresión ectópica del transcrito antisentido reprime el empalme e induce la traducción del ARNm de Zeb2 durante el desarrollo mesenquimal . De manera similar, la expresión de un transcrito antisentido superpuesto Rev-ErbAa2 controla el empalme alternativo del ARNm del receptor de la hormona tiroidea ErbAa2 para formar dos isoformas antagónicas. [ 86 ] Otro lncRNA bien caracterizado involucrado en el empalme es MALAT1 ( transcrito 1 de adenocarcinoma de pulmón asociado a metástasis ). MALAT1 se localiza predominantemente en las manchas nucleares y se ha informado que regula la distribución y la actividad de los factores de empalme, influyendo así en el empalme alternativo de un subconjunto de pre-ARNm. [ 87 ] [ 88 ] [ 89 ]

En traducción

El ARNnc también puede ejercer presiones reguladoras adicionales durante la traducción , una propiedad particularmente explotada en neuronas donde la traducción dendrítica o axonal del ARNm en respuesta a la actividad sináptica contribuye a cambios en la plasticidad sináptica y la remodelación de las redes neuronales. Los ARNnc BC1 y BC200 transcritos por la ARN polimerasa III, que previamente derivaron de los ARNt , se expresan en el sistema nervioso central del ratón y del ser humano , respectivamente. [ 90 ] [ 91 ] La expresión de BC1 se induce en respuesta a la actividad sináptica y la sinaptogénesis y se dirige específicamente a las dendritas en las neuronas. [ 92 ] La complementariedad de secuencia entre BC1 y regiones de varios ARNm específicos de neuronas también sugiere un papel para BC1 en la represión traslacional dirigida. [ 93 ] De hecho, recientemente se demostró que BC1 está asociado con la represión traslacional en las dendritas para controlar la eficiencia de la transmisión mediada por el receptor de dopamina D2 en el estriado [ 94 ] y los ratones con deleción de ARN de BC1 exhiben cambios de comportamiento con exploración reducida y mayor ansiedad . [ 95 ]

En la regulación génica dirigida por siRNA

Además de enmascarar elementos clave dentro del ARN monocatenario , la formación de dúplex de ARN bicatenario también puede proporcionar un sustrato para la generación de siARN endógenos (endo-siARN) en ovocitos de Drosophila y ratón . [ 96 ] El apareamiento de secuencias complementarias, como regiones antisentido o repetitivas entre transcritos , forma un dúplex de ARN que puede ser procesado por Dicer-2 en endo-siARN. Además, los ARN no codificantes largos que forman horquillas intramoleculares extendidas pueden ser procesados ​​en siARN, como lo ilustran de manera convincente los transcritos esi-1 y esi-2. [ 97 ] Los endo-siARN generados a partir de estos transcritos parecen particularmente útiles para suprimir la propagación de elementos transponibles móviles dentro del genoma en la línea germinal. Sin embargo, la generación de endo-siRNAs a partir de transcritos antisentido o pseudogenes también puede silenciar la expresión de sus contrapartes funcionales a través de complejos efectores RISC , actuando como un nodo importante que integra varios modos de regulación de ARN largos y cortos, como lo ejemplifican Xist y Tsix (ver más arriba). [ 98 ]

En la regulación epigenética

Las modificaciones epigenéticas, incluyendo la metilación de histonas y ADN , la acetilación de histonas y la sumoilación , afectan muchos aspectos de la biología cromosómica, principalmente la regulación de un gran número de genes mediante la remodelación de amplios dominios de cromatina . [ 99 ] [ 100 ] Si bien se sabe desde hace algún tiempo que el ARN es un componente integral de la cromatina, [ 101 ] [ 102 ] es solo recientemente que estamos empezando a apreciar los medios por los cuales el ARN está involucrado en las vías de modificación de la cromatina. [ 103 ] [ 104 ] [ 105 ] Por ejemplo, Oplr16 induce epigenéticamente la activación de factores centrales de células madre al coordinar el bucle intracromosómico y el reclutamiento de la desmetilasa de ADN TET2 . [ 106 ]

En Drosophila , los ncRNA largos inducen la expresión del gen homeótico Ubx , reclutando y dirigiendo las funciones modificadoras de la cromatina de la proteína trithorax Ash1 a los elementos reguladores Hox . [ 105 ] Se han propuesto modelos similares en mamíferos, donde se cree que fuertes mecanismos epigenéticos subyacen a los perfiles de expresión embrionaria de los genes Hox que persisten a lo largo del desarrollo humano. [ 107 ] [ 104 ] De hecho, los genes Hox humanos están asociados con cientos de ncRNA que se expresan secuencialmente a lo largo de los ejes espacial y temporal del desarrollo humano y definen dominios de cromatina de metilación diferencial de histonas y accesibilidad de la ARN polimerasa . [ 104 ] Un ncRNA, denominado HOTAIR , que se origina en el locus HOXC reprime la transcripción a través de 40 kb del locus HOXD al alterar el estado de trimetilación de la cromatina. Se cree que HOTAIR logra esto dirigiendo la acción de los complejos de remodelación de cromatina Polycomb en trans para gobernar el estado epigenético de las células y la expresión génica subsiguiente . Los componentes del complejo Polycomb, incluidos Suz12 , EZH2 y EED, contienen dominios de unión a ARN que potencialmente pueden unirse a HOTAIR y probablemente a otros ncRNA similares. [ 108 ] [ 109 ] [ 110 ] Este ejemplo ilustra bien un tema más amplio en el que los ncRNA reclutan la función de un conjunto genérico de proteínas modificadoras de cromatina a loci genómicos específicos , lo que subraya la complejidad de los mapas genómicos publicados recientemente. [ 100 ] Curiosamente, los ncRNA largos interactúan con proteínas modificadoras de cromatina como el complejo PRC2 para guiar el silenciamiento génico en varias neoplasias malignas. En el mieloma múltiple (MM), el ARN no codificante largo PVT1 interactúa con EZH2, la subunidad catalítica de PRC2, para guiar el silenciamiento de genes con propiedades proapoptóticas y supresoras de tumores, facilitando así el crecimiento y la progresión tumoral. [ 111 ] De hecho, la prevalencia de ARN no codificantes largos asociados con genes codificadores de proteínas puede contribuir a patrones localizados de modificaciones de la cromatina que regulan la expresión génica durante el desarrollo. Por ejemplo, la mayoría de los genes codificadores de proteínas tienen socios antisentido, incluidos muchos genes supresores de tumores que frecuentemente son silenciados por mecanismos epigenéticos en el cáncer. [ 112 ]Un estudio reciente observó un perfil de expresión inverso del gen p15 y un ncRNA antisentido en la leucemia. [ 112 ] Un análisis detallado mostró que el ncRNA antisentido de p15 ( CDKN2BAS ) era capaz de inducir cambios en la heterocromatina y el estado de metilación del ADN de p15 por un mecanismo desconocido, regulando así la expresión de p15. [ 112 ] Por lo tanto, la expresión anómala de los ncRNA antisentido asociados puede silenciar posteriormente el gen supresor de tumores, contribuyendo al cáncer .

Impresión

Muchos temas emergentes de modificación de la cromatina dirigida por ARN no codificante (ARNnc) se hicieron evidentes por primera vez dentro del fenómeno de la impronta genómica , en el que solo se expresa un alelo de un gen a partir del cromosoma materno o paterno . En general, los genes improntados se agrupan en los cromosomas, lo que sugiere que el mecanismo de impronta actúa sobre dominios cromosómicos locales en lugar de genes individuales. Estos grupos también suelen estar asociados con ARNnc largos cuya expresión se correlaciona con la represión del gen codificante de proteínas vinculado en el mismo alelo. [ 113 ] De hecho, un análisis detallado ha revelado un papel crucial de los ARNnc Kcnqot1 e Igf2r /Air en la dirección de la impronta genómica. [ 114 ]

Casi todos los genes en los loci Kcnq1 se heredan por vía materna, excepto el ncRNA antisentido Kcnqot1 expresado por vía paterna. [ 115 ] Los ratones transgénicos con Kcnq1ot truncado no logran silenciar los genes adyacentes, lo que sugiere que Kcnqot1 es crucial para la impronta de genes en el cromosoma paterno. [ 116 ] Parece que Kcnqot1 es capaz de dirigir la trimetilación de la lisina 9 ( H3K9me3 ) y 27 de la histona 3 ( H3K27me3 ) a un centro de impronta que se superpone al promotor de Kcnqot1 y que en realidad reside dentro de un exón sentido de Kcnq1. [ 117 ] De forma similar a HOTAIR (véase más arriba), los complejos Eed-Ezh2 Polycomb son reclutados al cromosoma paterno de los loci Kcnq1, posiblemente por Kcnqot1, donde pueden mediar el silenciamiento génico a través de la metilación represiva de histonas . [ 117 ] Un centro de impronta diferencialmente metilado también se superpone al promotor de un ncRNA antisentido largo Air que es responsable del silenciamiento de genes vecinos en el locus Igf2r en el cromosoma paterno. [ 118 ] [ 119 ] La presencia de metilación de histonas específica de alelo en el locus Igf2r sugiere que Air también media el silenciamiento a través de la modificación de la cromatina. [ 120 ]

Xist e inactivación del cromosoma X

La inactivación de un cromosoma X en mamíferos placentarios hembra está dirigida por uno de los ARN no codificantes largos más tempranos y mejor caracterizados, Xist . [ 121 ] La expresión de Xist a partir del futuro cromosoma X inactivo, y su posterior recubrimiento del cromosoma X inactivo, ocurre durante la diferenciación temprana de las células madre embrionarias . La expresión de Xist es seguida por capas irreversibles de modificaciones de la cromatina que incluyen la pérdida de la acetilación de la histona (H3K9) y la metilación de H3K4 que están asociadas con la cromatina activa, y la inducción de modificaciones represivas de la cromatina que incluyen hipoacetilación de H4, trimetilación de H3K27 , [ 121 ] hipermetilación de H3K9 y monometilación de H4K20 , así como monoubiquitinación de H2AK119. Estas modificaciones coinciden con el silenciamiento transcripcional de los genes ligados al cromosoma X. [ 122 ] El ARN Xist también localiza la variante de histona macroH2A en el cromosoma X inactivo. [ 123 ] Hay otros ARN no codificantes que también están presentes en los loci Xist, incluido un transcrito antisentido Tsix , que se expresa desde el futuro cromosoma activo y puede reprimir la expresión de Xist mediante la generación de siRNA endógeno. [ 98 ] En conjunto, estos ARN no codificantes aseguran que solo un cromosoma X esté activo en los mamíferos hembra .

ARN no codificantes teloméricos

Los telómeros forman la región terminal de los cromosomas de los mamíferos y son esenciales para la estabilidad y el envejecimiento, además de desempeñar funciones centrales en enfermedades como el cáncer . [ 124 ] Durante mucho tiempo se consideró que los telómeros eran complejos de ADN-proteína transcripcionalmente inertes, hasta que a finales de la década de 2000 se demostró que las repeticiones teloméricas pueden transcribirse como ARN teloméricos (TelRNA) [ 125 ] o ARN que contienen repeticiones teloméricas . [ 126 ] Estos ARN no codificantes son heterogéneos en longitud, se transcriben a partir de varios loci subteloméricos y se localizan físicamente en los telómeros. Su asociación con la cromatina, que sugiere una participación en la regulación de modificaciones de heterocromatina específicas de los telómeros, está reprimida por proteínas SMG que protegen los extremos de los cromosomas de la pérdida de telómeros. [ 126 ] Además, los TelRNA bloquean la actividad de la telomerasa in vitro y, por lo tanto, pueden regular dicha actividad. [ 125 ] Aunque preliminares, estos estudios sugieren una participación de los ncRNA teloméricos en diversos aspectos de la biología de los telómeros.

En la regulación del momento de la replicación del ADN y la estabilidad cromosómica

Los ARN autosómicos de replicación asincrónica (ASAR) son ARN no codificantes muy largos (~200 kb) que no se empalman, no se poliadenilan y son necesarios para la sincronización normal de la replicación del ADN y la estabilidad cromosómica. [ 127 ] [ 128 ] [ 129 ] La deleción de cualquiera de los loci genéticos que contienen ASAR6, ASAR15 o ASAR6-141 da como resultado el mismo fenotipo de sincronización de replicación retardada y condensación mitótica retardada (DRT/DMC) de todo el cromosoma. DRT/DMC da como resultado errores de segregación cromosómica que conducen a una mayor frecuencia de reordenamientos secundarios y un cromosoma inestable. De manera similar a Xist , los ASAR muestran expresión monoalélica aleatoria y existen en dominios de replicación de ADN asincrónica. Aunque el mecanismo de funcionamiento de ASAR aún está bajo investigación, se hipotetiza que actúan mediante mecanismos similares a los del lncRNA Xist, pero en dominios autosómicos más pequeños, lo que da lugar a cambios específicos de alelo en la expresión génica.

La reparación incorrecta de las roturas de doble cadena del ADN (DSB), que conduce a reordenamientos cromosómicos, es una de las principales causas de la oncogénesis. Varios lncRNA son cruciales en las diferentes etapas de las principales vías de reparación de DSB en células eucariotas : la unión de extremos no homólogos ( NHEJ ) y la reparación dirigida por homología ( HDR ). Las mutaciones genéticas o las variaciones en los niveles de expresión de estos ARN pueden provocar defectos locales en la reparación del ADN, aumentando la frecuencia de aberraciones cromosómicas. Además, se ha demostrado que algunos ARN pueden estimular reordenamientos cromosómicos de largo alcance. [ 130 ]

Estructura

Transcurrieron más de dos décadas desde el descubrimiento de los primeros transcritos largos no codificantes humanos hasta que se reconoció plenamente la importancia funcional de las estructuras de los lncRNA. Los primeros estudios estructurales llevaron a la propuesta de varias hipótesis para clasificar las arquitecturas de los lncRNA. Una hipótesis sugiere que los lncRNA podrían presentar una estructura terciaria compacta, similar a la de ribozimas como el ribosoma o los intrones de autoescisión. Otra posibilidad es que los lncRNA tengan sitios de unión a proteínas estructurados, dispuestos en un andamiaje descentralizado, sin un núcleo compacto. Una tercera hipótesis plantea que los lncRNA podrían exhibir una arquitectura en gran medida desestructurada, con dominios de unión a proteínas poco organizados intercalados con largas regiones de ARN monocatenario desordenado. [ 131 ]

El estudio de la estructura terciaria de los lncRNA mediante métodos convencionales como la cristalografía de rayos X, la crio-EM y la resonancia magnética nuclear (RMN) se ve, lamentablemente, aún obstaculizado por su tamaño y dinámica conformacional, y por el hecho de que, por ahora, todavía sabemos muy poco sobre su mecanismo para reconstruir complejos lncRNA-ribonucleoproteína estables y funcionalmente activos. Sin embargo, algunos estudios pioneros demostraron que los lncRNA ya pueden estudiarse mediante métodos de partícula única y en solución de baja resolución, como la microscopía de fuerza atómica (AFM) y la dispersión de rayos X de ángulo pequeño (SAXS), en algunos casos incluso en complejos con moduladores de moléculas pequeñas. [ 132 ]

Por ejemplo, se demostró que el lncRNA MEG3 regula el factor de transcripción p53 gracias a su núcleo de estructura compacta. [ 133 ] Además, se demostró que el lncRNA Braveheart (Bvht) tiene una estructura 3D bien definida, aunque flexible, que se remodela al unirse a CNBP (proteína de unión a ácidos nucleicos celulares), la cual reconoce dominios distales en el ARN. [ 134 ] Finalmente, se demostró que Xist, un regulador maestro de la inactivación del cromosoma X, se une específicamente a un compuesto de molécula pequeña, que altera la conformación del motivo RepA de Xist y desplaza dos factores proteicos interactuantes conocidos (PRC2 y SPEN) del ARN. Mediante este mecanismo de acción, el compuesto anula el inicio de la inactivación del cromosoma X. [ 135 ]

Véase también

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