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Proteoglicano 4

El proteoglicano 4 o lubricina es un proteoglicano que en los humanos está codificado por el gen PRG4 . [5] [6] [7] Actúa como lubricante articular / límite . [7] Función La lub...

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El proteoglicano 4 o lubricina es un proteoglicano que en los humanos está codificado por el gen PRG4 . [5] [6] [7] Actúa como lubricante articular / límite . [7]

Función

La lubricina está presente en el líquido sinovial y en la superficie (capa superficial) del cartílago articular y, por lo tanto, desempeña un papel importante en la lubricación articular y la homeostasis sinovial . Cuando se aisló por primera vez, la lubricina del cartílago se denominó "proteína de la zona superficial" (SZP). [8] [9] Debido al descubrimiento de que el fragmento amino terminal de 32 kDa de la lubricina podía estimular el crecimiento de megacariocitos in vitro , el gen responsable de la expresión de la lubricina se denominó inicialmente "factor estimulante de megacariocitos" (MSF). [10] Sin embargo, ahora se conoce colectivamente a la lubricina, el MSF y la SZP como proteoglicano 4 (de ahí PRG4 para la nomenclatura del gen). La evidencia de que la lubricina es en realidad un proteoglicano no es sólida. [11] También se ha detectado la expresión de lubricina y la proteína se ha localizado en tendones , [12] meniscos , [13] pulmones , hígado , corazón , huesos , [14] ligamentos , músculos y piel . [15] Está presente en el plasma humano, donde se une a los neutrófilos a través de la L-selectina . [16]

La adhesión de los extremos N (azul) y C (rojo) de la lubricina a dos superficies de cartílago opuestas sometidas a esfuerzo cortante (𝜏) y fuerzas normales (𝐹_𝑁). Se cree que la repulsión estérica entre los dominios de mucina y las fuerzas de hidratación de la capa de disolvente atrapada le dan a la lubricina su capacidad de lubricación característica. Dos monómeros de glicoproteína están unidos por un enlace disulfuro en amarillo para formar un dímero.

La lubricina comparte muchas propiedades con otros miembros de la familia de las mucinas y, de manera similar, desempeña funciones importantes en la protección de la superficie del cartílago contra la deposición de proteínas y la adhesión celular , en la inhibición del crecimiento excesivo de células sinoviales y en la prevención de la adhesión cartílago-cartílago. [17] [18]

Los primeros trabajos sobre la lubricina demostraron que podía lubricar superficies no cartilaginosas con la misma eficacia que todo el líquido sinovial, lo que confirma su importante función de lubricación biológica. [19] Comprender la lubricina es clave para entender la mecánica de las articulaciones y las enfermedades basadas en la fricción. [20]

Estructura

La proteína codificada por este gen es una proteína de aproximadamente 345 kDa [21] sintetizada específicamente por los condrocitos ubicados en la superficie del cartílago articular , y también por las células del revestimiento sinovial. El ADNc codifica una proteína de 1.404 aminoácidos (isoforma A humana) con un dominio de homología de somatomedina B , dominios de unión a heparina , múltiples repeticiones similares a mucina , un dominio de hemopexina y un dominio de agregación. Hay 3 secuencias de consenso para la N -glicosilación [7] y más de 168 sitios para la O -glicosilación . [22]

La lubricina es una glicoproteína grande que consta de proporciones aproximadamente iguales de proteína y oligosacáridos. Los oligosacáridos están unidos por O con y sin ácido siálico . [16] [22] Las mediciones con microscopio electrónico muestran que la molécula de lubricina es una varilla flexible parcialmente extendida y, en solución, ocupa un dominio espacial más pequeño de lo que se esperaría a partir de las predicciones estructurales. [23] La gran región glicosilada (es decir, el dominio de mucina ) de la lubricina la convierte en una proteína soluble en agua del líquido sinovial . En el líquido sinovial interactúa con la galectina-3 , lo que mejora su propiedad lubricante. [24] [25] Las regiones no glicosiladas de la lubricina pueden interactuar con las proteínas del cartílago. [26] [27] Esta característica puede ayudar a la capacidad lubricante límite de la molécula .

La lubricina es un análogo cercano de la vitronectina , ya que ambas proteínas contienen un dominio similar a la somatomedina B (SMB) y una cadena similar a la hemopexina. Estos dominios desempeñan un papel único en las interacciones célula-célula y célula-matriz extracelular. [28] Sin embargo, a diferencia de la vitronectina, la lubricina tiene un dominio central similar a la mucina con una gran cantidad de motivos KEPAPTT repetidos. [29]

En total, la lubricina tiene una longitud de aproximadamente 200 nm +/- 50 nm y un diámetro de unos pocos nanómetros. La glicoproteína consta de >5% de residuos de serina y >20% de residuos de treonina, que dan lugar a una gran cantidad de O-glicosilaciones. Se cree que estas contienen grupos de azúcar polares cortos (Galβ1-3GalNAcα1-Ser/Thr) y cargados negativamente (NeuAcα2-3Galβ1-3GalNAcα1α1-Ser/Thr). Aproximadamente dos tercios de estos grupos de azúcar están cubiertos con ácido siálico, y se cree que los dominios finales de la glicoproteína son globulares, debido a la naturaleza de sus dominios similares a proteínas. El extremo N-terminal de la lubricina está asociado con sus dominios similares a SMB, [30] mientras que el extremo C-terminal está asociado con el dominio similar a hemopexina. [31] Debido a la ligera carga negativa general de la proteína y al hecho de que el centro de la proteína lleva grupos de azúcar cargados negativamente, se cree que los dos dominios finales llevan gran parte de la carga positiva de la proteína. [18] [23] [32] [22]

Estructura de la lubricina
Estructura básica en forma de "cepillo de botella" de la lubricina, incluidos sus dominios mucina, similares a la hemopexina y similares a la somatomedina B (SMB). Figura creada con BioRender.com [33]

La compleja estructura proteica de la lubricina se denomina "cepillo para biberones", lo que hace referencia a la gran cantidad de glicosilaciones densamente compactadas en la cadena principal de la lubricina. En general, la estructura de la lubricina es similar a la de otras proteínas de mucina y polímeros de cepillo para biberones. Esta estructura es clave para su capacidad lubricante, que se atribuye a la repulsión entre cadenas. Esto conduce a la captura de grandes cantidades de disolvente y a la estabilización de una capa amortiguadora similar a un fluido, lo que permite que los polímeros de cepillo para biberones reduzcan la fricción entre las articulaciones cuando se aplica presión externa. [34] [35]

Además, se cree que el extremo N de la lubricina crea enlaces disulfuro entre dos monómeros de lubricina. Por lo tanto, la glicoproteína existe como monómero y como dímero. [30] La adsorción de la lubricina a las superficies del cartílago se produce a través de interacciones en sus extremos N y C, donde su estructura de cepillo de botella desempeña un papel tanto en el recubrimiento como en la repulsión de superficies de cartílago recubiertas de manera similar debido a la repulsión estérica. [36] [37] [26] También se cree que el alto grado de hidratación de la lubricina está involucrado en las fuerzas de repulsión generadas por la lubricina entre superficies de cartílago opuestas. [38]

Los estudios de cizallamiento de lubricina adsorbida entre varias superficies hidrófilas e hidrófobas han confirmado la importancia de la glicoproteína en la lubricación límite y la protección contra el desgaste en las articulaciones. [18] La estructura de cepillo de botella de lubricina es común entre varias glicoproteínas lubricantes humanas, y se han realizado varios estudios para imitarla. [39] Los investigadores han diseñado con éxito polímeros de baja fricción que imitan la estructura similar a un cepillo de botella de lubricina, lo que respalda aún más la idea de que es la arquitectura de lubricina la que juega un papel importante en la reducción de la fricción. [40] De manera similar, otro estudio sobre cepillos de polímero zwitteriónico, que pretendía imitar la estructura de los polímeros de cepillo de botella presentes en el cartílago, descubrió que los cepillos producían superficies con muy poca suciedad y superficies de muy baja fricción. [41]

Importancia clínica

La lubricina, como MSF, se detectó en la orina de pacientes sometidos a trasplante de médula ósea durante un período de trombocitopenia aguda . [42] La disminución de la función de la lubricina también se ha asociado con el síndrome de camptodactilia - artropatía - coxa vara - pericarditis ( CACP ), un trastorno autosómico recesivo similar a la artritis . [5]

El locus del síndrome autosómico recesivo camptodactilia-artropatía-coxa vara-pericarditis se localiza en el cromosoma 1q25-q31, donde se encuentra el gen PRG4. El sobrecrecimiento celular puede ser el factor primario de la patogénesis de esta proteína. [7]

También se ha estudiado el papel de la lubricina en la mejora del deslizamiento de los tendones. Si bien la adición de lubricina sola no afecta la resistencia al deslizamiento de los tendones, la adición de gelatina de CD más lubricina redujo significativamente la resistencia al deslizamiento de los tendones. Esta investigación puede ayudar a mejorar la capacidad de deslizamiento de los injertos de tendones realizados clínicamente. [43] Se ha demostrado que la aplicación de terapia de ondas de choque extracorpóreas induce un aumento de la expresión de lubricina en tendones y septos de las extremidades traseras de ratas, lo que podría sugerir un efecto lubricante beneficioso para las articulaciones y los tejidos propensos a la degradación por desgaste. [44]

Además, se ha demostrado que el líquido sinovial de pacientes con artritis reumatoide y osteoartritis presenta niveles reducidos de lubricina en comparación con pacientes sanos. [45] Los investigadores están explorando actualmente posibles aplicaciones de la lubricina para tratar estas y otras enfermedades relacionadas. [46] Hasta ahora, se ha demostrado que agregar un suplemento de lubricina restaura la capacidad lubricante del líquido sinovial de pacientes con osteoartritis establecida. [47] Se ha demostrado que la lubricina también desempeña un papel en la antiinflamación de los pacientes con osteoartritis. Además, también se han observado niveles reducidos de lubricina en el líquido sinovial de pacientes con lesiones del ligamento cruzado anterior (LCA) , y se ha encontrado una capacidad lubricante reducida en pacientes con sinovitis traumática . [48] [49]

También se ha demostrado que la lubricina, que está presente de forma natural en la interfaz córnea-párpado humano, desempeña un papel clave en la reducción de la fricción entre la córnea y la conjuntiva del ojo. [50] Los ensayos clínicos del uso de gotas oftálmicas de lubricina recombinante para el tratamiento de la enfermedad del ojo seco han sido hasta ahora relativamente exitosos. [51]

Referencias

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Lectura adicional

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