Galectina-3

En la embriogénesis temprana de ratones , se sabe que la galectina-3 se expresa en el trofectodermo , ^{[ 21 ]} la notocorda y los macrófagos embrionarios , ^{[ 22 ]} pero sus funciones en el neurodesarrollo siguen sin estar claras. ^{[ 23 ]} Los detalles sobre cómo la galectina-3 regula la neurogénesis de ratones continúan evolucionando. En la zona subventricular (SVZ), se demostró que la galectina-3 es importante para la migración de neuroblastos , actuando posiblemente a través de un mecanismo basado en EGFR . ^{[ 24 ]} La galectina-3 también se ha implicado en la gliogénesis . ^{[ 23 ]} En la zona subventricular ventricular posnatal (V-SVZ), se demostró que la expresión de galectina-3 es necesaria para una gliogénesis óptima, ya que la expresión reducida de galectina-3 condujo a una reducción en la gliogénesis. ^{[ 25 ]}

Los niveles de expresión de galectina-3 también afectan a las subpoblaciones de glía de manera diferente. El aumento de la expresión de galectina-3 suprimió la oligodendrogénesis e indujo la astrogénesis en virtud de la señalización de BMP . ^{[ 25 ]} La galectina-3 se une a BMPR1α y aumenta la señalización de BMP en la V-SVZ. ^{[ 25 ] [ 23 ]} La galectina- 3 también se une a la β-catenina , un componente importante de las uniones adherentes , ^{[ 26 ]} potencialmente vinculando su actividad a las vías de señalización Wnt . La reducción de galectina-3 aumenta la señalización Wnt en la SVZ posnatal , ^{[ 27 ]} lo que respalda aún más su posible participación como regulador o componente de estas vías.

También se ha informado de la expresión de galectina-3 en nichos de células madre del tejido cerebral embrionario humano y murino, y recientemente se ha revelado que juega un papel en el proceso de girificación en el cerebro. ^{[ 23 ]} La galectina-3 es necesaria para establecer la polaridad apicobasal (PAB) en células madre embrionarias humanas (hESC) durante la diferenciación neural , ^{[ 23 ]} y la inhibición de la galectina-3 interrumpe la distribución apical de las proteínas del complejo de unión in vitro. ^{[ 23 ]} En cerebros fetales de ratones hembra tratados con inhibidores de la galectina-3, se perdió la integridad de las uniones estrechas en la zona ventricular (ZV), lo que condujo a la delaminación temprana de las células madre neurales y al aumento de las divisiones verticales . ^{[ 23 ]} A diferencia de los humanos, la corteza cerebral de especies de mamíferos inferiores como los ratones no tiene pliegues corticales (ver giros y surcos ), sino que tiene cortezas lisencefálicas ( cerebro liso ). ^{[ 23 ]} Recientemente, se informó que tanto la inhibición farmacológica como la eliminación genética de la galectina-3 causaron la aparición de surcos en la corteza cerebral en desarrollo del ratón . ^{[ 23 ]}

Se sabe que las células gliales reactivas expresan galectina-3 en respuesta a lesiones cerebrales. ^{[ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]} Se ha informado que la galectina-3 es generalmente proinflamatoria y regula la angiogénesis y la expresión de quimiocinas en modelos de accidente cerebrovascular y enfermedad. ^{[ 31 ] [ 32 ] [ 23 ]} En ratones, se demostró que la pectina cítrica modificada previene la disrupción de la barrera hematoencefálica en la hemorragia subaracnoidea al inhibir la galectina-3. ^{[ 33 ]} También se ha demostrado que la galectina-3 es necesaria para la angiogénesis dependiente del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) después de un accidente cerebrovascular por oclusión de la arteria cerebral media en ratones. ^{[ 31 ]}

Se ha encontrado una correlación entre los niveles de expresión de galectina-3 y varios tipos de fibrosis . La galectina-3 se encuentra sobreexpresada en casos de fibrosis hepática, fibrosis renal y fibrosis pulmonar idiopática (FPI). En varios estudios con ratones deficientes o sin galectina-3, las condiciones que causaron que los ratones control desarrollaran FPI , fibrosis renal o hepática, indujeron una fibrosis limitada o no la indujeron en absoluto. ^{[ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]} Las empresas han desarrollado moduladores de galectina que bloquean la unión de las galectinas a las estructuras de carbohidratos. Los inhibidores de galectina-3, TD139 y GR-MD-02, tienen el potencial de tratar la fibrosis. ^{[ 36 ]}

Se ha observado que los niveles elevados de galectina-3 están significativamente asociados con un mayor riesgo de muerte tanto en poblaciones con insuficiencia cardíaca aguda descompensada como con insuficiencia cardíaca crónica. ^{[ 37 ] [ 38 ]} En células humanas, murinas y de rata normales, los niveles de galectina-3 son bajos. Sin embargo, a medida que la enfermedad cardíaca progresa, se produce una regulación positiva significativa de la galectina-3 en el miocardio . ^{[ 39 ]}

La galectina-3 también puede utilizarse como biomarcador para identificar individuos en riesgo y predecir la respuesta del paciente a diferentes fármacos y terapias. Por ejemplo, los niveles de galectina-3 podrían utilizarse en la detección temprana de corazones propensos a la insuficiencia y conducir a estrategias de intervención que incluyan agentes antiinflamatorios de amplio espectro. ^{[ 13 ]} Un estudio concluyó que los individuos con insuficiencia cardíaca sistólica de origen isquémico y niveles elevados de galectina-3 podrían beneficiarse del tratamiento con estatinas . ^{[ 40 ]} La galectina-3 también se ha asociado como un factor que promueve la remodelación ventricular después de la reparación de la válvula mitral y puede identificar a los pacientes que requieren terapias adicionales para obtener una remodelación inversa beneficiosa . ^{[ 41 ]}

La amplia variedad de efectos de la galectina-3 sobre las células cancerosas se debe a su estructura única y a las diversas propiedades de interacción de la molécula. La sobreexpresión y las alteraciones en la localización de las moléculas de galectina-3 afectan al pronóstico del paciente, y la modulación de sus acciones representa una estrategia terapéutica prometedora para el desarrollo de agentes terapéuticos eficaces contra el cáncer.

La sobreexpresión y los cambios en la localización subcelular e intercelular de la galectina-3 se observan comúnmente en afecciones cancerosas . Las múltiples propiedades de interacción y unión de la galectina-3 influyen en diversas actividades celulares según su localización. La expresión alterada de galectina-3 puede afectar el crecimiento y la diferenciación de las células cancerosas , la quimioatracción , la apoptosis , la inmunosupresión , la angiogénesis , la adhesión , la invasión y la metástasis . ^{[ 42 ]}

La sobreexpresión de galectina-3 promueve la transformación neoplásica y el mantenimiento de fenotipos transformados , además de potenciar la adhesión de las células tumorales a la matriz extracelular e incrementar la diseminación metastásica . La galectina-3 puede ser inhibidora o promotora de la apoptosis, dependiendo de su localización subcelular . En la regulación inmunitaria, la galectina-3 puede regular la actividad de las células inmunitarias y contribuir a la evasión del sistema inmunitario por parte de las células tumorales . La galectina-3 también promueve la angiogénesis . ^{[ 42 ]}

Se han investigado exhaustivamente las funciones de las galectinas, y en particular de la galectina-3, en el cáncer. ^{[ 43 ]} Cabe destacar que se ha sugerido que la galectina-3 desempeña un papel importante en la metástasis del cáncer. ^{[ 44 ]}

Se ha descubierto que la insuficiencia cardíaca crónica se detecta mediante pruebas de galectina-3, utilizando la plataforma de inmunoquímica ARCHITECT desarrollada por BG Medicine y comercializada por Abbott, lo que ayuda a determinar qué pacientes tienen mayor riesgo de padecer la enfermedad. Esta prueba también se ofrece en la plataforma VIDAS comercializada por bioMérieux. ^{[ 45 ]} Pecta-Sol C se une a los sitios de unión de la galectina-3 en la superficie de las células como medida preventiva, creada por Isaac Eliaz en colaboración con EcoNugenics. ^{[ 46 ]}

La galectina-3 se encuentra sobreexpresada en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática . Las células que reciben estimulación con galectina-3 ( fibroblastos , células epiteliales y miofibroblastos ) aumentan la formación de fibrosis y colágeno . ^{[ 47 ]} La ​​fibrosis es necesaria en muchos aspectos de la regeneración intracorporal . El revestimiento miocárdico experimenta constantemente fibrosis necesaria, y la inhibición de la galectina-3 interfiere con la fibrogénesis miocárdica . Un estudio concluyó que la inhibición farmacológica de la galectina-3 atenúa la fibrosis cardíaca, la disfunción ventricular izquierda y el desarrollo posterior de insuficiencia cardíaca. ^{[ 47 ]}

Galecto Biotech en Suecia se centra en el desarrollo de fármacos dirigidos a la galectina-3 para tratar la fibrosis , específicamente la fibrosis pulmonar idiopática . ^{[ 48 ]} Galectin Therapeutics en Estados Unidos también se centra en las galectinas para aplicaciones clínicas. Los estudios preclínicos demuestran que la inhibición de la galectina-3 reduce significativamente la hipertensión portal y la fibrosis . ^{[ 49 ]} En un ensayo de fase 2b/3, el inhibidor de la galectina-3 de Galectin Therapeutics, belapectina , reduce la progresión de la rigidez hepática y previene las varices a los 18 meses en la cirrosis MASH. ^{[ 50 ]} Datos anteriores de fase 1 para belapectina también mostraron una mayor eficacia y una reducción de los efectos secundarios de la inmunoterapia contra el cáncer. ^{[ 51 ] [ 52 ] [ 53 ]}

La galectina-3 se utiliza cada vez más como marcador diagnóstico para diferentes tipos de cáncer. Puede detectarse y utilizarse como factor pronóstico para predecir la progresión del cáncer. La galectina-3 tiene efectos variables en diferentes tipos de cáncer. ^{[ 54 ]} Un enfoque para los cánceres con alta expresión de galectina-3 consiste en inhibirla para mejorar la respuesta al tratamiento. ^{[ 55 ]}