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Denileukina diftitox

La denileucina diftitox , comercializada bajo la marca Ontak entre 1999 y 2014, fue un medicamento contra el cáncer aprobado para el tratamiento de adultos con linfoma de célula...

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La denileucina diftitox , comercializada bajo la marca Ontak entre 1999 y 2014, fue un medicamento contra el cáncer aprobado para el tratamiento de adultos con linfoma de células T. Es una citotoxina dirigida al receptor de IL-2. Se trata de una proteína modificada genéticamente que combina interleucina-2 y toxina diftérica . [ 3 ]

Denileukin diftitox-cxdl , comercializado bajo la marca LYMPHIR, es una citotoxina (inmunotoxina) dirigida al receptor de interleucina-2 (IL-2) que se utiliza para tratar el linfoma cutáneo de células T (LCCT). Es una proteína de fusión recombinante que combina un ligando de IL-2 con un fragmento de la toxina diftérica .

En 2024, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos ( FDA ) aprobó denileukina diftitox-cxdl en los Estados Unidos. [ 4 ] [ 5 ] para el tratamiento de adultos con linfoma cutáneo de células T (LCCT) en estadio I-III recidivante o refractario después de al menos una terapia sistémica previa. La denileukina diftitox-cxdl se administra mediante infusión intravenosa. [ 6 ]

Una formulación anterior de denileukina diftitox (comercializada como Ontak) fue aprobada en 1999 y retirada voluntariamente del mercado estadounidense en 2014. [ 7 ] [ 8 ] En 2021, la formulación actual, más bioactiva, también fue aprobada en Japón. [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]

Usos médicos

En Estados Unidos, la denileukina diftitox-cxdl está indicada para el tratamiento de adultos con linfoma cutáneo de células T (CTCL) en estadio I-III, recidivante o refractario, tras al menos una terapia sistémica previa.

El CTCL es una forma rara, crónica y esencialmente incurable de linfoma no Hodgkin cutáneo . La micosis fungoide (MF) y el síndrome de Sézary (SS) representan la mayoría de los casos de CTCL. [ 12 ] La enfermedad provoca que las células T cancerosas infiltren inicialmente la piel, produciendo lesiones debilitantes, placas, prurito intenso (picazón) y/o eritrodermia ; el CTCL también puede diseminarse a los ganglios linfáticos , la sangre o los órganos viscerales. Debido a que es incurable y las opciones de tratamiento son limitadas, los pacientes suelen pasar por múltiples líneas de terapia. [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]

Las Guías de Práctica Clínica en Oncología de la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN) para Linfomas Cutáneos Primarios incluyen denileukina diftitox-cxdl como una opción de tratamiento sistémico para la micosis fungoide y el síndrome de Sézary recidivantes o refractarios. [ 13 ]

Mecanismo de acción

Denileukin diftitox-cxdl es una proteína de fusión citotóxica recombinante que consta de un dominio de direccionamiento de interleucina-2 (IL-2) (Ala1-Thr133) fusionado a los fragmentos A y B de la toxina diftérica (Met1-Thr387)-His. [ 16 ]

El dominio IL-2 se une a los receptores IL-2 de afinidad intermedia y alta en la superficie de las células diana, tras lo cual el complejo se internaliza mediante endocitosis mediada por receptores . Una vez internalizada, la proteína de fusión libera intracelularmente la toxina diftérica, lo que provoca la inhibición de la síntesis de proteínas y la muerte de estas células que expresan IL-2R. [ 5 ]

El fármaco actúa sobre las células que expresan IL-2R. Los datos del estudio demuestran que la denileukina diftitox produce una reducción transitoria de las células T reguladoras inmunosupresoras (Tregs) positivas para IL-2R tras su administración. El agotamiento transitorio de las Tregs aumenta la actividad antitumoral del huésped y constituye un componente inmunológico del mecanismo de acción del fármaco. [ 17 ]

El receptor de IL-2 humano se ha caracterizado en 3 formas: de baja, intermedia y alta afinidad. [ 18 ] [ 19 ] El receptor de IL-2 de alta afinidad es un complejo de las 3 proteínas distintas ( CD25 , CD122 y CD132 ). Algunas células que expresan subunidades del receptor de IL-2 incluyen linfocitos T activados , células B , células asesinas naturales ( NK ), células T malignas y Tregs ; todas con diferentes grados de afinidad por el receptor de IL-2 .

Otros mecanismos de acción han sugerido un nivel de sinergia con otras inmunoterapias mediadas biológicamente (es decir, células CAR-T , inhibidores de puntos de control ) en las que el agotamiento de las células T reg en combinación con estos agentes conduce a respuestas antitumorales mayores que las logradas por los agentes individuales solos [ 20 ].

Farmacocinética

La denileukina diftitox-cxdl se administra por vía intravenosa . En pacientes con linfoma cutáneo de células T (LCCT), la semivida terminal es de 112 minutos (ciclo 1). Se elimina principalmente por degradación proteolítica . Se han observado anticuerpos contra el fármaco , los cuales pueden reducir las concentraciones séricas medidas, pero no tuvieron ningún impacto negativo en la eficacia ni en la seguridad en los pacientes tratados en un ensayo clínico fundamental. [ 21 ]

Historia

Denileucina diftitox original (Ontak, 1999-2014)

Denileukin diftitox (Ontak) recibió la aprobación de comercialización en Estados Unidos en 1999 para CTCL; la aprobación acelerada se basó en un único ensayo de fase III. [ 22 ] [ 9 ] En 2006, Eisai, Inc. adquirió los derechos de Ontak de Ligand Pharmaceuticals y asumió las responsabilidades de distribución del producto en EE. UU. [ 23 ] [ 24 ] Un segundo ensayo de fase III controlado con placebo confirmó la eficacia y el perfil de seguridad de Ontak y sirvió de base para la aprobación completa en 2008. [ 25 ] [ 26 ] En 2014, Ontak se retiró voluntariamente del mercado debido a interrupciones en el suministro. [ 8 ]

Desarrollo del agente reformulado (E7777 / LYMPHIR, 2013–2025)

La aprobación acelerada de Ontak en 1999 incluyó un compromiso posterior a la comercialización para mejorar el proceso de purificación de la fabricación y así aumentar la pureza del producto. [ 22 ] El proceso de fabricación perfeccionado dio como resultado el desarrollo de E7777, que es la misma proteína recombinante que Ontak, pero con una pureza y bioactividad mejoradas (aproximadamente 1,5 a 2 veces mayor bioactividad específica en ensayos no clínicos) en forma liofilizada. [ 27 ]

En 2011, se inició un estudio de fase I para evaluar E7777 en pacientes japoneses con linfomas de células T. [ 28 ] En 2013, se inició un estudio de fase II para evaluar E7777 en pacientes japoneses con linfoma de células T periféricas ( PTCL ) y CTCL recidivante/refractario. [ 29 ] Los datos de estos estudios llevaron a la aprobación completa de E7777 (Remitoro®) en Japón en 2021; [ 10 ] Remitoro fue lanzado en 2021 en Japón por Eisai. [ 11 ] También en 2013, se inició el estudio pivotal de fase III 302 (NCT01871727) para evaluar la seguridad y eficacia de E7777 en CTCL recidivante/refractario para respaldar la aprobación regulatoria en los Estados Unidos. [ 27 ]

En 2016, Dr. Reddy's Laboratories adquirió los derechos globales exclusivos (excluyendo Japón y ciertas partes de Asia) de E7777 de Eisai. [ 30 ] En 2021, Citius Pharmaceuticals, Inc. adquirió el acuerdo de licencia de Dr. Reddy's para E7777 que regula los derechos de comercialización, mientras que Eisai continuó el ensayo clínico Estudio 302. [ 30 ] [ 31 ]

En 2024, la FDA aprobó denileukina diftitox-cxdl (LYMPHIR); -cxdl es el sufijo del nombre no patentado. [ 6 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 32 ] En 2025, denileukina diftitox-cxdl se lanzó en los Estados Unidos como LYMPHIR por Citius Oncology, Inc., una subsidiaria de Citius Pharmaceuticals, Inc. [ 33 ] [ 34 ]

Investigación

Ensayos clínicos

Denileukin diftitox-cxdl se evaluó en el estudio pivotal de fase III 302 (NCT01871727), un ensayo multicéntrico, abierto y de un solo brazo en adultos con linfoma cutáneo de células T (LCCT) en estadio I-IV recidivante o refractario (micosis fungoide y/o síndrome de Sézary) después de al menos una terapia sistémica previa. El estudio consistió en una parte inicial de introducción seguida del estudio principal:

  • Introducción: Se utilizó un método de reevaluación continua (MRC) para establecer la dosis máxima tolerada de E7777 y para seleccionar la dosis de E7777 que se utilizaría en el estudio principal.
  • Estudio principal: Los objetivos del estudio principal fueron evaluar la eficacia y la seguridad de E7777 en pacientes con linfoma cutáneo de células T recurrente y persistente en estadios I a III. El criterio de valoración principal fue la tasa de respuesta objetiva (TRO), evaluada mediante una puntuación de respuesta global.

En el conjunto de análisis de eficacia primaria (n=69), la tasa de respuesta objetiva (TRO) fue del 36,2% (IC del 95%: 25,0–48,7), incluyendo respuestas completas en el 8,7%. La mediana de duración de la respuesta fue de 6,5 meses (IC del 95%: 5,0 a no estimable) y la mediana del tiempo hasta la respuesta fue de 1,4 meses (0,7–5,6). [ 35 ] [ 27 ]

En el estudio 302, las reacciones adversas graves incluyeron síndrome de fuga capilar, reacciones relacionadas con la infusión, sepsis, infección cutánea, pirexia y erupción cutánea. La etiqueta estadounidense incluye una advertencia destacada sobre el síndrome de fuga capilar. Dado que el estudio fue de un solo brazo, no se evaluó la eficacia comparativa frente a otras terapias sistémicas para el linfoma cutáneo de células T. [ 6 ] [ 27 ]

Otros usos de investigación

Fuera de su indicación aprobada en CTCL, denileukina diftitox-cxdl se está estudiando en ensayos iniciados por investigadores como agente inmunomodulador en combinación con inhibidores de puntos de control inmunitarios y como parte de estrategias de preacondicionamiento destinadas a reducir las células Treg del huésped antes de las terapias celulares ( CAR-T ).

Contraindicaciones

La información de prescripción en EE. UU. no enumera contraindicaciones.

Efectos adversos

En los estudios clínicos, las reacciones adversas más comunes (≥20%) fueron elevación de las enzimas hepáticas, hipoalbuminemia, náuseas, edema, hipohemoglobinemia, fatiga, dolor musculoesquelético, erupción cutánea, escalofríos, estreñimiento, fiebre y síndrome de fuga capilar . [ 6 ]

Las reacciones adversas graves pueden incluir síndrome de fuga capilar , reacciones relacionadas con la infusión, hepatotoxicidad y deterioro visual . [ 6 ]

La información de prescripción en EE. UU. incluye una advertencia destacada sobre el síndrome de fuga capilar . Para obtener información completa sobre seguridad, incluidas otras consideraciones para poblaciones especiales, consulte la información de prescripción en EE. UU. [ 6 ]

Sociedad y cultura

Denileukin diftitox-cxdl se comercializa en Estados Unidos bajo la marca Lymphir. En Japón, Denileukin diftitox se comercializa bajo la marca Remitoro. [ 11 ]

En 1999, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó la denileukina diftitox para el tratamiento del linfoma cutáneo de células T. [ 1 ] [ 38 ] Fue retirada voluntariamente del mercado en 2014 debido a dificultades de fabricación. Posteriormente, se desarrolló una nueva formulación de denileukina diftitox (también conocida como E7777 o denileukina diftitox-cxdl) y fue aprobada en Japón en 2021 (comercializada como Remitoro ) y en los Estados Unidos en 2024 (comercializada como Lymphir ). [ 35 ]

En Estados Unidos, denileukina diftitox-cxdl es un producto biológico de venta con receta aprobado por la FDA bajo una solicitud de licencia biológica (BLA) para el tratamiento de adultos con linfoma cutáneo de células T (CTCL) en estadio I-III recidivante o refractario después de al menos una terapia sistémica previa. [ 6 ] El producto anterior de denileukina diftitox (Ontak) fue retirado voluntariamente del mercado estadounidense por Eisai en 2014. Tras la retirada de la BLA de Ontak en 2026, LYMPHIR se convirtió en el único producto de referencia con licencia en Estados Unidos para denileukina diftitox. La información de prescripción en Estados Unidos incluye una advertencia destacada de la FDA sobre el síndrome de fuga capilar, que refleja un riesgo de complicaciones potencialmente mortales. [ 6 ]

Véase también

Referencias

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  • Información de prescripción de la FDA (DailyMed)
  • Página de medicamentos del NCI
  • Información sobre medicamentos de MedlinePlus
  • Registro de sustancias GSRS de la FDA (denileukina diftitox-cxdl)
  • Fundación para el Linfoma Cutáneo
  • Guías de la NCCN para linfomas cutáneos primarios
  • ClinicalTrials.gov — Estudio 302 (base de aprobación de CTCL): NCT01871727
  • ClinicalTrials.gov — LYMPHIR® + Pembrolizumab en tumores sólidos: NCT05200559
  • ClinicalTrials.gov — LYMPHIR® antes de CAR-T en DLBCL: NCT04855253
  • "Denileukin Diftitox (Código C1476)" . Tesauro del NCI .